Il timo è un organo linfoepiteliale centrale del sistema immunitario. La sua funzione principale è quella di fornire un microambiente unico in cui i precursori delle cellule T (timociti), derivati da cellule staminali ematopoietiche, migrino e subiscano la selezione, l’attivazione, l’espansione clonale e la differenziazione in linfociti T immunocompetenti auto-competenti che vengono rilasciate alla periferia. Il corretto sviluppo delle cellule T richiede l’interazione dei timociti con le popolazioni cellulari critiche delle regioni corticali e / o midollari del timo, in particolare le cellule epiteliali timiche (TEC) e le cellule dendritiche (DC), che regolano la timopoiesi (fromazione delle cellule mature del timo) attraverso contatti cellula-cellula e produzione di fattori solubili (ad es. chemiochine, citochine e componenti della matrice extracellulare). Nonostante il requisito fondamentale per l’istituzione e il mantenimento per tutta la vita di una difesa globale efficace e adeguata contro i patogeni, la funzione del sistema immunitario si deteriora con l’età, influenzando le risposte immunitarie innate e adattive. Gli esperti del campo chiamano questo fenomeno immunosenescenza (immunaging).
Sorprendentemente, il timo è il primo organo del corpo che mostra cambiamenti associati all’età, noti come regressione o involuzione del timo, un evento biologico che si svolge in quasi tutti i vertebrati, suggerendo che si tratta di un processo evolutivo antico e conservato. Sebbene l’invecchiamento normale (senza patologie) abbia un effetto significativo sulla massa di specifici organi ad alto tasso metabolico (ad esempio cervello, reni, fegato e milza) e la massa muscolare diminuisce con l’invecchiamento, questi cambiamenti appaiono lentamente e per un lungo periodo. Al contrario, il timo, che raggiunge la sua dimensione massima e la produzione di cellule T durante la prima vita postnatale, mostra una involuzione precoce, un fenomeno che diventa ancora più evidente con l’avanzare dell’età. Sebbene la dimensione del timo umano sembra rimanere invariata per tutta la vita in condizioni normali, in altri vertebrati, diminuisce durante l’invecchiamento. Tuttavia, in quasi tutti i vertebrati che hanno un timo, la cellularità timica viene progressivamente ridotta e sostituita dal tessuto adiposo nel tempo, con conseguente perturbazione della normale architettura del tessuto.
Poiché la produzione di cellule T è proporzionale alla massa del tessuto epiteliale timico, l’involuzione timica comporta una perdita significativa della sua capacità di generazione de novo di cellule T immunocompetenti. Questi cambiamenti possono essere almeno in parte responsabili della maggiore suscettibilità e gravità delle infezioni, scarsa risposta alla vaccinazione e aumento della propensione al cancro e alle malattie autoimmuni negli anziani. Numerosi studi hanno riferito che gli ormoni steroidei sessuali, e in particolare gli androgeni, contribuiscono all’involuzione timica associata. Questa nozione si basava sulle osservazioni originali: (a) che l’involuzione timica, sebbene inizi nella prima vita post-natale, è più pronunciata con l’inizio della pubertà, quando i livelli di steroidi sessuali aumentano e (b) che alte dosi di somministrazione di steroidi sessuali causano degenerazione del timo. Tuttavia, il fatto che l’involuzione del timo inizi presto dopo la nascita, supporta l’idea che sebbene il timo sia estremamente sensibile agli steroidi sessuali, questi ormoni non sono i fattori predominanti che inducono l’involuzione del timo.
Numerosi studi hanno anche implicato l’asse del fattore di crescita simile all’ormone della crescita (GH) -insulina (IGF-I) nella regressione del timo. Entrambi gli ormoni promuovono la crescita timica e il GH è stato usato come strategia per ringiovanire il timo in alcuni disturbi da immunodeficienza. Inoltre, altri eventi periodici come il rilascio di glucocorticoidi in risposta a diversi fattori di stress fisiologici possono anche ridurre le dimensioni del timo. Queste teorie, tuttavia, non possono spiegare l’involuzione timica legata all’età irreversibile prematura o il motivo per cui il timo si impegna a una velocità maggiore rispetto ad altri organi. Ultimamente, un nuovo giocatore ha suggerito di essere coinvolto nell’involuzione accelerata del timo e la disfunzione con l’età è lo stress ossidativo. Considerando che il (primo) stress ossidativo è stato collegato sia all’induzione della senescenza cellulare sia all’involuzione timica e al (2 °) invecchiamento è caratterizzato dall’accumulo di cellule senescenti e da un declino della funzione del timo, non è irragionevole supporre che la senescenza cellulare può esercitare un ruolo critico nell’induzione dell’involuzione timica, con lo stress ossidativo come denominatore comune.
Coerentemente con questi risultati, i topi esposti ripetutamente all’ozono che è un potente agente ossidante, hanno mostrato una involuzione timica accelerata. In questo studio, è stato osservato un calo dell’indice di peso del timo, che era proporzionale alla dose di ozono inalato. Recenti evidenze nei modelli di topi hanno mostrato anche un legame tra ROS, danni al mtDNA e restringimento timico. Questo fenotipo è stato anche accompagnato da una maggiore produzione di H2O2 e dall’attivazione delle proteine di arresto del ciclo cellulare che sono state ripristinate dal trattamento con antiossidanti come N-acetilcisteina e più specificamente MitoQ o SkQ1 (antiossidanti specifici mitocondriali). I dati di cui sopra forniscono informazioni interessanti, sebbene circostanziali, per il legame tra stress ossidativo e atrofia timica correlata all’età. Prove sperimentali dirette per la loro relazione causa-effetto sono state recentemente riportate in modelli di topi. Questi studi hanno dimostrato che, a differenza delle cellule linfoidi, i TEC corticali e midollari stromali sono relativamente carenti di catalasi, il principale enzima contro i perossidi (H2O2).
Pertanto, le cellule stromali mostrano un aumento dei livelli di ROS e un elevato danno al DNA, che può portare al loro invecchiamento. Il fatto che l’involuzione timica inizi poco dopo la nascita potrebbe essere spiegato, almeno in parte, considerando che il timo che supporta la timopoiesi è un ambiente estremamente anabolico (linfoide). Infatti, la timopoiesi si verifica in modo più robusto durante il periodo embrionale e perinatale tardivo, ed è stato suggerito che è probabilmente responsabile della forte riduzione del numero e / o dell’attività delle cellule staminali TEC midollari che si verifica subito dopo la nascita. In questo contesto di robusta timopoiesi, un’insufficienza intrinseca di TEC nella CAT può rendere queste cellule più vulnerabili ai ROS e potrebbe contribuire all’atrofia timica precoce, fornendo così prove per spiegare, almeno in parte, perché il timo è interessato più rapidamente in confronto ad altri organi. Tuttavia, nonostante il loro effetto sull’atrofia timica, i dati preliminari riguardano la possibilità che i ROS siano richiesti per funzioni specializzate delle cellule stromali nei topi e quindi svolgano ruoli fisiologici.
Probabilmente, i ROS svolgono un duplice ruolo nel timo: possono essere coinvolti nell’instaurazione della tolleranza dei linfociti T centrali nel giovane timo a stato stazionario, mentre il conseguente danno ossidativo accumulato può eventualmente portare ad atrofia timica durante l’invecchiamento. In particolare, i ROS prodotti dalle cellule stromali timiche sembrano essere necessari per l’autofagia che è essenziale per la selezione negativa e quindi per la prevenzione delle malattie autoimmuni. Oltre alla senescenza, l’autofagia perturbata è stata anche associata al processo di invecchiamento; quindi, sembra possibile un legame tra l’autofagia e l’involuzione timica. È stata inoltre segnalata un’interazione tra autofagia e ROS nell’invecchiamento. Studi condotti su organismi modello di invertebrati (Drosophila, Fasciola) mostrano che i difetti dell’autofagia causano sensibilità allo stress ossidativo e riducono la longevità, mentre l’espressione esagerata di geni per l’autofagia prolunga la durata media della vita e migliora la resistenza ai radicali liberi. Pertanto, l’involuzione del timo può essere considerata un adattamento naturale dell’organismo all’invecchiamento.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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