Incontrare un giovane paziente con la sindrome di Zellweger, una malattia genetica rara e pericolosa per la vita, ha avviato un’indagine scientifica culminata in una scoperta inaspettata. La condizione, nota anche come disturbo della biogenesi perossisomale, era stata collegata solo al metabolismo dei lipidi o dei grassi. Il disturbo della biogenesi perossisomiale deriva da difetti nei geni che formano i perossisomi, micro-macchine essenziali all’interno della cellula che sono coinvolte nello scomporre e produrre certi lipidi. I perossisomi sono organuli ubiquitari presenti in tutte le cellule eucariotiche. I perossisomi svolgono specifiche funzioni biochimiche nella cellula compresa la β-ossidazione degli acidi grassi a catena lunga (VLCFA), l’ossidazione α degli acidi grassi a catena ramificata, la biosintesi del plasmalogeno e partecipano anche al metabolismo delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) . Quando i perossisomi non si formano, le persone sviluppano una vasta gamma di condizioni che possono includere scarsa tonicità muscolare, convulsioni, perdita dell’udito e della vista, scarsa alimentazione, anomalie scheletriche e problemi di vita in organi quali fegato, cuore e reni . Non c’è cura o trattamento, oltre alle cure palliative.
Ora, come un team di scienziati di diverse istituzioni, incluso il Baylor College of Medicine, rivela nella PLoS Genetics, la condizione influenza anche il metabolismo dello zucchero. La scoperta di questa connessione in modelli animali può potenzialmente portare a trattamenti che potrebbero migliorare la condizione. “Incontrare questa paziente al Texas Children’s Hospital mi ha spinto a iniziare un’indagine di ricerca per saperne di più su questo disturbo”, ha detto il Dr. Michael Wangler, assistente professore di Genetica molecolare e umana presso il Baylor College of Medicine. “La famiglia del paziente ha scoperto questa ricerca e si è offerta di aiutarla e ha avviato Zellfest, un evento di raccolta fondi a San Antonio, in Texas, che ha parzialmente supportato la nostra indagine, che ci ha portato a studiare questo disturbo nel modello della mosca della frutta (drosofila) in collaborazione con il gruppo di ricerca guidato dal dott. Hugo Bellen, professore di genetica molecolare e umana al Baylor College of Medicine. Insieme è stato dimostrato che diverse vie lipidiche sono alterate in questa malattia, note per le funzioni perossisomali ma ci si è concentrati molto poco su altre parti del metabolismo: tutti pensavano che si trattasse principalmente di un disturbo dei grassi”.
I ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente la mosca da laboratorio, la Drosophila, per mancare di due dei geni necessari per produrre perossisomi, PEX2 e PEX16, e quindi analizzare il metabolismo delle drosofile (moscerini). Il team ha iniziato una collaborazione con il Dr. James McNew, professore di Bioscienze presso la Rice University, che aveva iniziato a studiare le drosofile usando un approccio metabolomico. La metabolomica è come scattare un’istantanea di tutto il metabolismo di un organismo misurando centinaia di piccole molecole tutte contemporaneamente, piuttosto che concentrarsi su una molecola alla volta. I ricercatori hanno analizzato i lipidi, i piccoli carboidrati, gli amminoacidi, il colesterolo e i piccoli lipidi, scoprendo così che le mosche prive dei geni del perossisoma avevano molti dei problemi osservati nei pazienti. Gli scienziati hanno appreso, ad esempio, che queste mosche avevano vita breve e problemi locomotori. La loro analisi approfondita suggerisce che le mosche prive di geni PEX rappresentano un modello animale in cui indagare ulteriormente la condizione umana. Inoltre, scoprono sorprendentemente che queste mosche erano molto sensibili alla dieta a basso contenuto di zuccheri: non possono tollerare una dieta a basso contenuto di zucchero come le mosche normali; senza zucchero, le mosche senza perossisomi sembrano morire di fame. I ricercatori hanno anche applicato un approccio metabolomico ai topi geneticamente modificati per la mancanza del gene PEX. Come avevano trovato nelle drosofile, i topi senza perossisomi avevano anche alterazioni nel metabolismo degli zuccheri.
Ci sono diverse possibili spiegazioni su come le mutazioni della biogenesi perossisomale possono perturbare il metabolismo dei carboidrati. Uno è che alcuni componenti enzimatici della glicolisi o del metabolismo del glucosio si trovano nel perossisoma. Un’altra possibilità è un effetto secondario sul metabolismo, come l’alterazione dei mitocondri. Mentre il team non ha osservato drammatici fenotipi mitocondriali nelle mosche mutanti, hanno anche osservato molte anomalie metaboliche nelle mosche che sono state osservate nei topi privi del gene Pex5 nel fegato. Questi topi mostrano alterata produzione di glicogeno, alterata regolazione del glucosio e attivazione della chinasi proteica AMPK (quella che si attiva nel digiuno). Gli scienziati ritengono che percorsi addizionali oltre AMPK e PGC-1a possano essere coinvolti nel coordinamento dei perossisomi e del metabolismo dei carboidrati. Mentre osservavano i cambiamenti più drammatici del metabolismo dei mitocondri nei topi, e cambiamenti più drammatici nella glicolisi delle drosofile, hanno notato che nella biopsia del fegato e della mosca, sia la biogenesi dei perossisomi che il metabolismo dei carboidrati interagivano nelle stesse reti di espressione genica.
Il Dr. Wangler ha commentato: “La nostra comprensione è che gli enzimi che abbattono gli zuccheri non sono direttamente collegati ai perossisomi. Stiamo continuando le nostre indagini e speriamo che ci portino a capire meglio come il metabolismo dello zucchero sia collegato ai disturbi della biogenesi perossisomale. I perossisomi hanno un ruolo nelle malattie comuni come l’Alzheimer e il cancro. Lo studio di questa malattia rara può aiutarci a capire meglio i perossisomi e, a sua volta, questa conoscenza aiuterà a chiarire il ruolo dei perossisomi nell’Alzheimer e in altri disturbi. contribuire a più malattie comuni. Le malattie rare possono aiutare a comprendere i problemi che contribuiscono anche a malattie più comuni.”
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wangler MF et al. PLoS Genet. 2017 Jun 22; 13(6):e1006825.
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Braverman N et al. Mol Genet Metab. 2016 Mar;117(3):313-21.
Faust JE et al., McNew JA. PLoS One 2014 Jun; 9(6):e100213.