Una scoperta appena svelata, che ha avuto quattro anni di lavoro alle spalle, ha il potenziale per cambiare il modo in cui guardiamo alle malattie autoimmuni e capire come e perché le cellule immunitarie iniziano ad attaccare diversi tessuti del corpo. Un team guidato da Michael Carroll, PhD, del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School, ha passato anni a studiare modelli murini di lupus per comprendere meglio i dettagli delle malattie autoimmuni. Le loro ultime scoperte, pubblicate su Cell, rivelano che le cellule B canaglia – cellule immunitarie che producono anticorpi e programmano il sistema immunitario di attaccare determinati antigeni – possono innescare un “override” che lancia il corpo in un attacco autoimmune. Aggiungendo la beffa al danno, le istruzioni sul targeting immunitario delle cellule B possono espandersi rapidamente per ordinare un attacco su molti altri tipi di tessuti all’interno del corpo. Carroll, che è autore senior del nuovo studio, e il suo team pensano che le loro scoperte possano finalmente gettare nuova luce su un fenomeno biologico noto come diffusione dell’epitopo, che è quando il sistema immunitario inizia ad inseguire gli antigeni su altre parti del corpo che non è stato originariamente istruito per distruggere.
La diffusione dell’epitopo è un aspetto caratteristico della malattia autoimmune, in quanto porta a un diffuso attacco immunitario contro i tessuti del corpo, e capire cosa la innesca potrebbe aprire la porta a nuove terapie progettate per arrestare la risposta autoimmune nelle sue tracce. “È stata un’osservazione di vecchia data nella clinica che le malattie autoimmuni si evolvono nel tempo, attaccando una serie in continua espansione di organi e tessuti – un fenomeno noto come” diffusione dell’epitopo “, dice Søren Degn, PhD, primo autore sul nuovo studio. “Questo si presenta nel paziente come un ampliamento dei sintomi clinici, che può includere dolore alle articolazioni, danni ai reni e gravi eruzioni cutanee, ma fino ad ora siamo stati in gran parte all’oscuro di come questo processo si verifica”. Per capire cosa porta alla diffusione degli epitopi, il team di Carroll ha usato quella che viene chiamata una tecnica “confetti” – giustamente chiamata per il suo aspetto colorato nell’imaging – in un modello murino della malattia autoimmune comunemente chiamato lupus. Il lupus sistemico è noto come “il grande imitatore”: è una malattia multiorgano con una pletora di potenziali bersagli antigenici, tessuti colpiti e soggetti immuni coinvolti.
Studiando topi, il team ha usato proteine ”marker” fluorescenti per distinguere tra diverse cellule B, che, proprio come negli umani, sono le cellule che aiutano a impostare una risposta immunitaria in movimento. Quando il corpo percepisce un antigene (una proteina che è – o nel caso di una malattia autoimmune, sembra essere – estranea), i linfociti B si aggregano in cluster cellulari chiamati centri germinali. Ecco perché all’inizio del raffreddore o del mal di gola i linfonodi si gonfiano – si stanno riempiendo di centri germinali per preparare un contrattacco immunitario. La milza è un altro sito in cui si formano i centri germinali. In questi centri germinali, i linfociti B producono anticorpi concorrenti in risposta all’antigene rilevato, combattendo l’un l’altro per creare il miglior anticorpo per neutralizzare la minaccia invasiva. Alla fine, il miglior clone di cellule B con l’anticorpo più efficace vince e, in accordo con altre cellule immunitarie, attiva un attacco. Tuttavia, questo processo altamente efficace può provocare il caos se il corpo rileva erroneamente un “autoantigene” su uno dei suoi tipi di tessuto. Usando colori fluorescenti per differenziare i cloni delle cellule B, il team di Carroll ha osservato che la stessa attività del centro germinale si verifica durante una risposta autoimmune. I “colori” delle cellule B hanno combattuto per creare un auto-anticorpo in un modello di lupus.
Una volta attivato, ci sono dieci diversi colori possibili per rappresentare diversi cloni di cellule B. Più di una settimana o due, la diversità cromatica inizia a cambiare: alla fine un colore domina, rappresentando un singolo clone che vince. Una volta attivata la risposta autoimmune, Carroll dice che “il treno in fuga esce dalla stazione”, per così dire, e il sistema immunitario inizia a seguire altri autoantigeni simili in altre parti del corpo. gli auto-anticorpi “vincenti” iniziano a reclutare altre cellule B per produrre ulteriori auto-anticorpi dannosi – proprio come le increspature si propagano quando un singolo ciottolo viene fatto cadere nell’acqua .. “Questa scoperta è stata una tale sorpresa”, dice Carroll, che è un investigatore senior nel Boston Children’s Program in Cellular and Molecular Medicine e professore di Pediatrics presso HMS. “Non solo ci dice che le cellule B autoreattive sono in competizione all’interno dei centri germinali per progettare un autoanticorpo, ma poi vediamo anche che la risposta immunitaria si allarga per attaccare altri tessuti nel corpo, portando all’epitopo che si diffonde alla velocità di un incendio”.
Ora, con il loro modello di “mouse confetti” che consente loro di osservare la perdita dell’auto-tolleranza e della diffusione autoritaria dell’epitopo, il team esaminerà ulteriormente come la complessa danza tra infiammazione, morte/rimozione cellulare naturale da parte del sistema immunitario e antigeni all’interno dei nuclei cellulari possa esacerbare B produzione cellulare di autoanticorpi. Per ora, dice il team, capire come l’attività delle cellule B nei centri germinali si rapporta alla diffusione degli epitopi è un grande passo nella giusta direzione. Essi ipotizzano che una terapia che “blocca” i centri germinali – che fungono da memoria di lavoro del sistema immunitario – potrebbe un giorno essere usata per fermare il circolo vizioso delle malattie autoimmuni. “Il blocco dei centri germinativi nel mezzo di una risposta autoimmune potrebbe potenzialmente bloccare il processo di diffusione degli epitopi”, afferma Carroll. “Se si potesse fermare il sistema immunitario adattativo per un periodo transitorio di tempo, potrebbe consentire al corpo di ripristinare le sue risposte immunitarie e interrompere l’autoreattività”. In realtà, nel contesto presente ci si riferisce al lupus, ma identificare lo stesso meccanismo di base per altre autoimmunità come sclerosi multipla, polimiosite, morbo di Graves ed altre patologie molto invalidanti, potrebbe rappresentare un modo rivoluzionario per lo sviluppo di terapie.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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