L’obesità può causare cambiamenti strutturali e funzionali nei reni, che possono aiutare a spiegare perché gli individui con obesità affrontano un rischio elevato di malattia renale cronica e la sua progressione verso l’insufficienza renale. Sebbene siano stati proposti molteplici fattori metabolici per contribuire a problemi renali indotti dall’obesità, i meccanismi sottostanti non sono completamente compresi. Una nuova serie di studi fornisce approfondimenti sui meccanismi alla base dello sviluppo del danno renale dovuto all’obesità. I risultati indicano un potenziale obiettivo per proteggere la salute dei reni delle persone con obesità. Per indagare, una squadra guidata da Joseph Tam, DMD, PhD ed il Dr. Shiran Udi, dell’Istituto per la Ricerca sui Farmaci, Università ebraica di Gerusalemme in Israele, ha esaminato le cellule renali responsabili del riassorbimento dei nutrienti, consentendo nel contempo ad altre sostanze di scarto da espellere nelle urine. Queste cellule tubulari prossimali renali (RPTC) sono particolarmente sensibili all’accumulo di grassi o lipidi, un effetto chiamato lipotossicità. I ricercatori hanno esaminato il potenziale ruolo degli endocannabinoidi, molecole lipidiche che agiscono sui recettori di superficie. Nello specifico, gli scienziati hanno voluto studiare il ruolo del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R), sulla lipotossicità delle RPTC.
I topi che mancavano del recettore in RPTC sperimentato significativamente meno accumulo di lipidi indotto dall’obesità nel rene così come meno disfunzione renale, lesioni, infiammazione e cicatrici. Inoltre, lo studio ha rivelato la via di segnalazione molecolare coinvolta nella mediazione della lesione renale e della lipotossicità indotta da CB1R negli RPTC. In particolare, questi effetti deleteri associati alla diminuita attivazione della chinasi epatica B1 (LKB1) e del sensore di energia cellulare, la proteina chinasi AMP-attivata (AMPK-alfa), così come ridotta β-ossidazione degli acidi grassi. L’asse LKB1-AMPK è una via di segnale che è attivata a molti fattori protettivi ed anti-cancerogeni come il digiuno, la restrizione energetica o nutrizionale, l’esercizio fisico, alcuni farmaci come la metformina ed anche ormoni. Fa parte di un sistema più complesso che si integra con lo stress ossidativo, la domanda energetica cellulare e la cosiddetta “chemioprevenzione”. Quest’ultima esprime il concetto di prevenzione della comparsa di tumori tramite l’utilizzo di composti naturali o sintetici. Ma mai finora era stato esplorato il ruolo degli endocannabinoidi sull’attivazione di questa via di segnale cellulare.
In un secondo set di esperimenti, il team ha voluto scendere nei dettagli. Siccome la via AMPK controlla l’ossidazione di acidi grassi nei mitocondri (quindi la produzione di energia cellulare), è stato indagato il ruolo degli endocannabinoidi sulla struttura e la funzionalità di questi organelli. Stimolando il recettore nelle cellule CB1R nelle cellule RPTC in coltura, questo ha frammentato la morfologia dei mitocondri. La fissione mitocondriale indotta da CB1R era associata alla loro disfunzione energetica, come documentato dal ridotto consumo di ossigeno e dalla produzione di ATP, dall’aumento dei livelli di acido lattico e di radicali liberi (ROS), nonché da un calo della biogenesi mitocondriale. Il meccanismo è mediato in parte da una proteina chiamata DRP-1, che è un regolatore dello scheletro cellulare contrattile, composto dalle proteine actina e dinamina. Lo stress ossidativo risultante alla loro azione cellulare sarebbe, dunque, il mediatore di fondo della patologia renale in caso di obesità. I dati, sotto un altro contesto patologico, quello della nefropatia diabetica, hanno trovato riscontro in un lavoro di un gruppo di ricerca indipendente. Un team dell’Università dell’Indiana in collaborazione con l’Università Johns Hopkins e l’NIH, ha dimostrato che l’eliminazione genetica nei topi del recettore CB1R compromette i podociti renali, le cellule che mantengono la filtrazione renale ed il recupero di nutrienti dalle tossine.
“Questo lavoro fornisce un nuovo approccio per rallentare lo sviluppo delle lesioni renali attraverso il blocco cronico dei CB1R periferici”, ha affermato il Dr. Tam. “E sostiene anche strategie volte a ridurre l’attività del sistema endocannabinoide, in particolare nel rene, per attenuare lo sviluppo della disfunzione RPTC nell’obesità”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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