In un recente articolo pubblicato sulla rivista Skeletal Muscle, un ricercatore dell’Università di Saint Louis riporta il successo nell’identificazione di bersagli farmacologici potenzialmente in grado di rallentare o arrestare la progressione di una distrofia muscolare caratterizzata da progressiva degenerazione muscolare. Francis M. Sverdrup, PhD, ricercatore presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell’Università di Saint Louis, studia la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), un tipo ereditario di distrofia muscolare che colpisce oltre 800.000 persone in tutto il mondo. Spesso affligge i giovani adulti e in genere inizia con debolezza del viso e delle spalle, quindi si diffonde a tutti i muscoli scheletrici. Nel corso dell’ultimo decennio, gli scienziati hanno appreso che il gene DUX4 è responsabile della FSHD. L’espressione errata di DUX4 nel muscolo scheletrico induce i primi geni dell’embrione, delle cellule staminali e della linea germinale; attiva elementi ripetitivi; sopprime la risposta immunitaria innata e le vie di decadimento dell’RNA messaggero; inibisce la miogenesi e causa la morte cellulare nelle fibre muscolari nel tempo.
L’espressione inappropriata della proteina DUX4 codificata nelle cellule muscolari è la causa della degenerazione muscolare della FSHD. DUX4 non è normalmente prodotto nel muscolo adulto ed è tossico se espresso in modo inappropriato nella FSHD. A causa del suo ruolo causale nella FSHD, sopprimere l’espressione di DUX4 è un approccio terapeutico primario per arrestare la progressione della malattia. Tuttavia, i meccanismi responsabili dell’espressione di DUX4 sono poco conosciuti e sono stati identificati limitati obiettivi terapeutici. Perciò, non esiste attualmente alcun trattamento disponibile per la FSHD e sono in corso poche sperimentazioni cliniche di terapie promettenti. La ricerca di Sverdrup sfrutta questa scoperta esaminando le librerie di farmaci esistenti e testando i farmaci su cellule FSHD coltivate in laboratorio. Il team di ricerca ha identificato due classi di farmaci che disattivano DUX4. I primi sono una classe di farmaci che inibiscono le proteine nucleari con bromodominio extra-terminale (BET) e i secondi sono farmaci che attivano la segnalazione beta-2 adrenergica (beta agonisti).
Ulteriori studi hanno dimostrato che i composti di queste due classi sopprimono l’espressione dell’RNA messaggero DUX4 (mRNA) bloccando l’attività della proteina 4 contenente bromodominio (BRD4) o aumentando rispettivamente i livelli del messaggero cellulare cAMP. Queste classi di farmaci sono già state studiate e utilizzate per altre malattie; gli inibitori delle BET sono attualmente in fase di studio in studi clinici per tumori , mentre i beta agonisti sono ampiamente utilizzati per l’asma e la broncopatia ostruttiva cronica (BPCO). Fra le molecule risultate attive vi sono l’albuterolo, il fenoterolo, il clenbuterolo, il tulobuterolo, la terbutalina (tutte anti-asmatiche) ed il fluticasone. Quest’ultimo non ha azione beta-agonista diretta, ma è un cortisonico usato a dosi molto basse nella cura di mantenimento dell’asma e della BPCO. Perciò questa informazione permetterebbe di accelerare i tempi di ricerca e sperimentazione sulla malattia. I beta-agonisti, infatti, sono farmaci clinicamente approvati da decenni; per gli inibitori BET sarebbe un po’ più complicato, per la questione di tradurre i dati clinici esistenti dal contesto oncologico a quello neuromuscolare.
Questa non è l’unica strada che si sta percorrendo per trattare la distrofia facio-scapolo-omerale. Dati precedenti hanno indicato che lo stress ossidativo è una componente patologica della malattia. La proteina DUX4 è un fattore di trascrizione che guida l’espressione di prodotti genici che mediano la risposta infiammatoria. È anche responsabile di una grande cascata di deregolazione e di induzione di geni coinvolti nello stress ossidativo, nell’infiammazione, nella tossicità e nell’atrofia dei muscoli scheletrici. Oltre al suo ruolo diretto come fattore di trascrizione, DUX4 ha un ruolo indiretto sull’espressione genica perché regola l’omeobox pituitario 1 PITX1, che induce l’espressione della proteina tumorale p53. La sovraespressione di p53 è orchestrale nella FSHD in quanto favorisce l’atrofia dei muscoli scheletrici aumentando i livelli di citochine infiammatorie, che successivamente aggravano ulteriormente lo stress ossidativo. Insieme, DUX4 e p53 sopprimono il regolatore “maestro” della maturazione muscolare, il fattore nucleare MyoD. Ecco perché ci sono stati interrogativi sulla possibilità di trattare alcuni aspetti della FSHD, e prevenire l’atrofia muscolare, attraverso un approccio con antiossidanti.
Poiché lo stress ossidativo è alla base della FSHD, il trattamento antiossidante è una potenziale opzione terapeutica. El Haddad et al. hanno riferito che i muscoli sani e FSHD pretrattati con acido retinoico (un metabolita della vitamina A) presentavano livelli di radicali liberi e degenerazione inferiori rispetto a quelli esposti a perossidi. Sono stati effettuati studi clinici limitati studiando gli effetti dell’integrazione con vitamina A; quindi, non è chiaro se sarebbe utile clinicamente, specialmente per i pazienti con FSHD. Bosnakovski et al. hanno identificato 52 composti che possono inibire la tossicità indotta da DUX4 nei mioblasti. Molti di questi composti erano noti per essere antiossidanti, ma gli autori che riferiscono che una grande quantità di altri composti mancava di qualsiasi ovvia attività riducente; pertanto, è stato ipotizzato che proteggano le cellule dallo stress ossidativo in modo indiretto. Nel 2015 è stato condotto un trial clinico sugli effetti dell’integrazione esterna con vitamina C, vitamina E, zinco e selenio in pazienti FSHD.
Il loro effetto era nullo sul test della camminata di due minuti per i pazienti, ma avevano effetto sulla contrazione volontaria massima e sul tempo di resilienza minima all’attività motoria. Più recentemente, una revisione sistematica e una meta-analisi condotta da de Sousa et al. hanno riferito che l’attività fisica ha indotto effetti antiossidanti e diminuito gli effetti pro-ossidanti indipendentemente dal tipo di esercizio, volume, intensità e popolazione studiata. Di conseguenza, si può concludere che l’esercizio è di natura antiossidante e può bilanciare lo stato redox per ottenere risultati positivi per la salute.
D’altronde, è stato sempre detto che “l’uso fa l’organo, e l’organo fa l’uso”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Campbell AE et al. Sverdrup FM. Skelet Muscle 2017 Sep 4; 7(1):16.
Denny AP, Heather AK. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017:7020295.
de Sousa CV, Sales MM et al. Sports Medicine. 2017; 47:277–293.
Passerieux E et al. Free Radical Biol and Med. 2015; 81:158–169.