Una domanda urgente per gli scienziati oncologici è il motivo per cui l’immunoterapia raggiunge risultati drammatici in alcuni casi, ma non aiuta la maggior parte dei pazienti. Ora, due gruppi di ricerca del Dana-Farber Cancer Institute hanno scoperto in modo indipendente un meccanismo genetico nelle cellule tumorali che influenza se resistono o rispondono ai farmaci immunoterapici noti come inibitori del checkpoint. Gli scienziati dicono che i risultati rivelano potenziali nuovi bersagli farmacologici e potrebbero aiutare gli sforzi per estendere i benefici del trattamento immunitario a più pazienti e ad altri tipi di cancro. Le scoperte sono dettagliate in due articoli pubblicati dalla rivista Science. Una relazione, incentrata su pazienti in sperimentazione clinica con carcinoma renale avanzato trattato con inibitori del checkpoint, è degli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute e del Broad Institute del MIT e di Harvard, con a capo Eliezer Van Allen e Toni Choueiri, MD, direttore del Lank Center for Genitourinary Oncology a Dana-Farber. Il secondo rapporto, che identifica il meccanismo di resistenza immunitaria nelle cellule di melanoma, proviene da un gruppo guidato da Kai Wucherpfennig, MD, PhD, direttore del Centro per la ricerca sull’immunoterapia del cancro di Dana-Farber, e Shirley Liu, PhD, del Dana-Farber.
I due gruppi convergevano su una scoperta che la resistenza al blocco del checkpoint immunitario è controllata criticamente dai cambiamenti in un gruppo di proteine che regolano il modo in cui il DNA è impacchettato nelle cellule. La collezione di proteine, chiamata complesso di rimodellamento della cromatina, è nota come SWI/SNF; i suoi componenti sono codificati da diversi geni come ARID2, PBRM1 e BRD7. Il lavoro di SWI/SNF è di aprire tratti di DNA strettamente avvolto in modo che i suoi progetti possano essere letti dalla cellula per attivare determinati geni per produrre proteine. I ricercatori hanno cercato una spiegazione sul motivo per cui alcuni pazienti con una forma di tumore metastatico chiamato carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) ottengono benefici clinici – a volte durevoli – dal trattamento con inibitori del checkpoint immunitario che bloccano il checkpoint PD-1, mentre altri pazienti non rispondono affatto. La curiosità degli scienziati è stata stimolata dal fatto che ccRCC differisce da altri tipi di cancro che rispondono bene all’immunoterapia, come il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule e un tipo specifico di tumore del colon-retto. Le cellule di questi ultimi tipi di cancro contengono molte mutazioni del DNA, che si ritiene producano “neoantigeni” distintivi che aiutano il sistema immunitario del paziente a riconoscere e attaccare i tumori e rendono il “microambiente” delle cellule cancerogene ospitale alle cellule T tumorali.
Al contrario, le cellule di cancro del rene CCRCC contengono poche mutazioni, tuttavia alcuni pazienti anche con malattia metastatica avanzata rispondono bene all’immunoterapia. Per cercare altre caratteristiche dei tumori ccCRCC che influenzano la risposta immunitaria o la resistenza, i ricercatori hanno utilizzato sequenziamento del DNA intero-exome per analizzare i campioni tumorali da 35 pazienti trattati in un trial clinico con l’inibitore dei checkpoint nivolumab (Opdivo; un anticorpo monoclonale). Hanno anche analizzato campioni di un altro gruppo di 63 pazienti con CCRCC metastatico trattati con farmaci simili. Quando i dati sono stati ordinati e perfezionati, gli scienziati hanno scoperto che i pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento immunoterapico con una sopravvivenza più lunga e una sopravvivenza libera da progressione erano quelli i cui tumori mancavano di un gene PRBM1 funzionante (circa il 41% dei pazienti con carcinoma renale CCRCC ha un gene PBRM1 non funzionante). Questo gene codifica per una proteina chiamata BAF 180, che è una subunità del sottotipo PBAF del complesso di rimodellamento della cromatina SWI / SNF. La perdita della funzione del gene PBRM1 ha indotto le cellule tumorali ad avere maggiore espressione di altri geni, tra cui la via di trasduzione IL6 / JAK-STAT3, che regola la stimolazione del sistema immunitario.
Anche se la scoperta non conduce direttamente a un test per la risposta immunitaria, Choueiri ha dichiarato: “Intendiamo esaminare queste specifiche alterazioni genomiche in studi controllati più ampi e randomizzati, e speriamo che un giorno queste scoperte rappresentino l’impulso per le cliniche prospettiche prove basate su queste alterazioni”.
Nel secondo rapporto, gli scienziati guidati da Wucherpfennig arrivarono alla questione da una diversa prospettiva. Hanno usato la tecnica di modifica genica CRISPR / Cas9 per setacciare i genomi delle cellule di melanoma per le modifiche che hanno reso i tumori resistenti all’essere uccisi dai linfociti T, che sono i principali attori nella risposta del sistema immunitario contro le infezioni e le cellule tumorali. La ricerca ha rivelato circa 100 geni che sembravano governare la resistenza delle cellule di melanoma all’essere uccisi dalle cellule T. L’inattivazione di quei geni ha reso le cellule tumorali sensibili all’uccisione da parte delle cellule T. Restringendo la ricerca, il team di Wucherpfennig ha identificato il sottotipo PBAF del complesso di rimodellamento della cromatina SWI / SNF – lo stesso gruppo di proteine implicato dal team di Van Allen e Choueiri nelle cellule del cancro del rene – come coinvolto nella resistenza alle cellule T immunitarie. Quando il gene PBRM1 fu messo fuori uso in esperimenti, le cellule del melanoma divennero più sensibili all’interferone gamma prodotto dalle cellule T e in risposta produssero molecole di segnalazione che reclutarono più cellule T antitumorali nel tumore.
Anche gli altri due geni ARID2 e BRD7 sono mutati in alcuni tumori e quei cancri, come il melanoma privo della funzione ARID2, possono anche rispondere meglio al blocco del checkpoint. Gli autori osservano che i prodotti proteici di questi geni rappresentano bersagli per l’immunoterapia, perché le mutazioni inattivanti sensibilizzano le cellule tumorali all’attacco mediato da cellule T. Trovare modi per alterare quelle molecole target, aggiungono, sarà importante per estendere il beneficio dell’immunoterapia alle popolazioni di pazienti più grandi, compresi i tumori che fino ad ora sono refrattari all’immunoterapia.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Miao D et al., Van Allen EM. Science 2018 Feb 16; 359(6377):801-806.
Lalani AA et al., Choueiri TK. J Immunother Cancer 2018 Jan 22; 6(1):5.
De Velasco G et al., Choueiri TK. Cancer Immunol Res. 2017 Apr;5(4):312-318.
Choueiri TK et al., Sznol M. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15; 22(22):5461-5471.