La leucemia promielocitica acuta (LPA) è una forma di leucemia acuta, ovvero un tumore del sangue, caratterizzata da un rapido sviluppo per eccesso di promielociti contenuti nel sangue e nel midollo osseo i quali non maturano oltre e lo invadono. Ha un’incidenza elevata, rappresentando il 30% delle leucemie mieloidi nei bambini e il 5-8% di quelle nell’adulto. Nel continente americano sembra essere più frequente in alcune popolazioni: la sua incidenza è massima in Messico e nella comunità di Los Angeles, California. Gli studi di biologia molecolare hanno identificato la lesione genetica principale che causa la LPA. Nella quasi totalità dei casi essa dipende da una fusione del gene PML e del gene per il recettore nucleare dell’acido retinoico, RARα presente sul cromosoma 17, fondamentale per la maturazione delle cellule mieloidi. È quindi un fattore indispensabile per la trascrizione dei geni di differenziamento. Normalmente, RARα legato all’acido retinoico rilascia la struttura della cromatina e quindi permette l’avvio della trascrizione. La sua fusione con il gene PML, presente sul cromosoma 15, sopprime la sua attività e quindi la differenziazione si blocca allo stadio di promielocita, che comunque continua a proliferare invadendo così il midollo. L’uso dell’acido trans-retinoico (ATRA) ha notevolmente migliorato il trattamento e il tasso di sopravvivenza dei pazienti con la LPA. Tuttavia, la tossicità e la resistenza a questo farmaco sono problemi importanti nel trattamento della malattia.
Ma presto le cose potrebbero cambiare con l’uso di una sostanza naturale. Studi precedenti hanno evidenziato che la epi-gallocatechina gallato (EGCG), il maggiore polifenolo del thè verde, induce la morte cellulare nei tumori del sangue senza influenzare negativamente le cellule normali. Sono stati appena pubblicati due studi eseguiti da gruppi di ricerca indipendenti sull’effetto di questa sostanza nelle cellule di LPA. Nel primo studio, condotto dal Dr. Sahebkar, Farmacologo all’Università di Mashhad, Iran, sono stati studiati il potenziale effetto terapeutico dell’EGCG nella LPA e i meccanismi molecolari sottostanti. Ad alte concentrazioni, questo polifenolo ha inibito significativamente la proliferazione e ha portato le cellule HL-60 e NB4 (modelli sperimentali di LPA) a morte. Questo effetto è stato associato a ridotta presenza di proteine anti-chemio (ABCB1 e ABCC1), mentre le espressioni di geni letali come CASP3, CASP8, p21 e Bax sono state significativamente aumentate. Riducendo le dosi di EGCG ad un quarto, la EGCG ha indotto invece la maturazione delle cellule leucemiche verso il pattern granulocitico analogo a quello osservato con ATRA. Inoltre, la EGCG ha soppresso l’espressione del marcatore clinico PML-RARα nelle cellule NB4 e del suo regolatore HDAC1 nelle cellule leucemiche. Il team di ricercatori ha suggerito che la EGCG può essere considerata un potenziale trattamento per l’APL.
Il secondo studio è stato realizzato dal team del professor R. Navakauskiene, del Dipartimento di Biologia Cellulare e Molecolare della Vilnius University, Lituania. Al pari del team precedente, il gruppo ha riprodotto la capacità dell’EGCG di inibire la proliferazione delle cellule della leucemia promielocitica acuta (LPA) e causare l’apoptosi o morte cellulare programmata. L’analisi quantitativa della reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-qPCR) ha rivelato che le cellule, prima di morire, hanno espresso geni associati all’arresto e differenziamento del ciclo cellulare (p27, PCAF, C/EBPα e C/EBPɛ). Inoltre, EGCG ha causato cambiamenti epigenetici anti-cancerogeni: ha soppresso gli enzimi epigenetici DNMT1 e G9a, che condizionano la metilazione delle proteine associate al DNA. Attraverso un’analisi molecolare di precisione, l’immuno-precipitazione della cromatina (ChIP), il gruppo ha rivelato che il trattamento delle cellule con EGCG ha modificato le proteine associate al DNA dei geni per l’arresto del ciclo cellulare. Ha dato, invece, via libera a proteine anti-crescita come EZH2, SUZ12 ed EED. Non solo, perciò, questo polifenolo controlla la crescita delle cellule tumorali, ma funge anche da modificatore epigenetico, ovvero condiziona le modificazioni del DNA a lungo termine.
Questi dati rafforzano anche tutti gli studi precedenti, che hanno provato gli effetti benefici del thè verde sulla prevenzione dei tumori.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, Medico specialista in Biochimica Clinica.
Letteratura specifica
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