La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, causa una paralisi respiratoria letale entro diversi anni dalla diagnosi. Non ci sono trattamenti efficaci per rallentare o fermare questa devastante malattia. I modelli murini di ALS riproducono i segni distintivi della malattia, compresa una perdita di connessioni nervose-muscolari, chiamate sinapsi neuromuscolari e una successiva perdita di cellule nervose che si collegano ai muscoli, chiamate motoneuroni. Ora un nuovo studio condotto dai ricercatori della NYU School of Medicine identifica una nuova strategia terapeutica che preservava le sinapsi neuromuscolari in un modello murino di SLA aggressiva. Pubblicato il 20 febbraio sulla rivista eLife, lo studio ha rilevato che la perdita di tali sinapsi è stata ridotta nei topi ALS iniettati con anticorpi che stimolano una molecola nel muscolo che mantiene i nervi attaccati al muscolo. Aumentando l’azione di una proteina chiamata MuSK, il nuovo approccio ha rallentato la perdita delle sinapsi neuromuscolari, ha temporaneamente esteso la sopravvivenza dei motoneuroni e ha allungato la durata della vita dei topi ALS. I risultati si basano sulla capacità dei neuroni di trasmettere messaggi l’un l’altro o ad altri bersagli, incluso il muscolo scheletrico, a giunzioni specializzate.
I motoneuroni si collegano al muscolo scheletrico alle sinapsi neuromuscolari e lo smantellamento di queste sinapsi è un sintomo precoce di malattia nella SLA. Anche se questo smantellamento è noto per essere una causa primaria della paralisi, la maggior parte dei trattamenti sperimentali hanno cercato invece di fermare la morte dei motoneuroni, che avviene più tardi nel corso della malattia, dicono i ricercatori. Il nuovo approccio si concentra su MuSK, una tirosina chinasi recettore sulla superficie delle cellule muscolari. Una volta stimolato da un segnale fornito dal nervo, MuSK fornisce istruzioni per la costruzione della sinapsi neuromuscolare, incluso l’attacco delle terminazioni nervose effettrici al muscolo. Per verificare se l’aumento dell’attaccamento tra il nervo e il muscolo potrebbe tenere le sinapsi connesse quando sarebbero altrimenti smantellate nei topi ALS, i ricercatori hanno usato un anticorpo che stimola la MuSK per aumentare la segnalazione (trasduzione cellulare) dal muscolo al nervo. Una singola dose di un anticorpo stimolante MuSK, introdotto nei topi ALS dopo l’esordio della malattia, ha aumentato di 2.6 volte il numero di sinapsi neuromuscolari completamente innervate.
Il dosaggio cronico con l’anticorpo stimolante ha comportato un aumento prolungato del numero di sinapsi neuromuscolari per due mesi e una migliore funzionalità del muscolo del diaframma, che è fondamentale per la respirazione. I topi ALS non trattati sopravvivono per circa cinque mesi e l’anticorpo stimolante MuSK ha prolungato la loro sopravvivenza di circa una settimana. Steven Burden, PhD, professore all’Istituto Skirball di Medicina Biomolecolare e al Dipartimento di Neuroscienze e Fisiologia della NYU School of Medicine, spiega esaurientemente: “I nostri risultati rivelano una nuova strategia terapeutica per la SLA che protegge un percorso essenziale per mantenere nervi e muscoli collegati Ci sono pochi trattamenti per la SLA e i due farmaci approvati dalla FDA estendono la sopravvivenza solo per pochi mesi in un sottogruppo di pazienti. Riteniamo che il nostro approccio, per lo più probabile in combinazione con altri farmaci, possa estendere la qualità della vita durante le prime fasi di questa malattia La strategia terapeutica qui descritta ha come obiettivo un meccanismo di malattia, vale a dire la perdita delle sinapsi neuromuscolari, che è comune alle forme familiari e sporadiche di SLA e si basa su un formato anticorpale terapeutico con notevole precedenza clinica. Sebbene l’anticorpo agonista MuSK non possa scavalcare i tanti difetti che si verificano nei motoneuroni e nelle cellule non neuronali, preservare la sinapsi neuromuscolare ha il potenziale per migliorare la qualità della vita per la maggior parte dei pazienti affetti da SLA”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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