L’imponente riduzione delle calorie, ridotta del 40% rispetto a un normale contenuto calorico, è nota da tempo per ridurre la durata della malattia, estendere la durata dell‘invecchiamento libero dalla malattia, negli studi sugli animali e persino per estendere la durata della vita nella maggior parte delle specie animali esaminate. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che gli animali alimentati con diete ipocaloriche sono anche in grado di rigenerare numerosi tessuti dopo l’infortunio. Una domanda persistente è stata la mediazione di questi benefici. Un nuovo studio condotto dai ricercatori dell’Università della Pennsylvania individua la cellula responsabile di queste migliori capacità rigenerative nell’intestino. Secondo il lavoro degli scienziati, quando un topo ipocalorico viene sottoposto a radiazioni, un particolare tipo di cellula staminale nell’intestino, noto come cellule staminali di riserva, può sopravvivere e ricostruire rapidamente i tessuti intestinali. I risultati si allineano con le osservazioni degli oncologi che il digiuno a breve termine prima della chemioterapia può mitigare la gravità della distruzione gastrointestinale.
“La morale della storia è che non vorrai assolutamente mangiare un sacco di cheeseburger prima di ricevere la chemioterapia o le radiazioni”, ha detto Christopher Lengner, professore associato alla Penn’s School of Veterinary Medicine. “Il nostro lavoro sta puntando a riservare le cellule staminali come attori fondamentali nel conferire i benefici della rigenerazione del tessuto intestinale dopo questi tipi di insulti”. Lengner ha collaborato al lavoro con l’autrice principale Maryam Yousefi, una studentessa laureata del programma Cell and Molecular Biology presso la Penn Medicine e un International Student Fellow dell’Howard Hughes Medical Institute, e altri colleghi della Penn and China Agricultural University. Anni di ricerche hanno dimostrato che esistendo su una dieta ipocalorica, mentre apparentemente spiacevole, può aumentare la durata della vita sana, riducendo il rischio di infarto, diabete e altre condizioni legate all’età. Altri lavori più recenti hanno dimostrato che gli animali a basso contenuto calorico rigenera i tessuti in modo più efficace in seguito a lesioni.
Gli effetti benefici della restrizione calorica non sono a questo punto realmente in discussione; è abbastanza chiaro, ma ci sono tutti i tipi di domande sulla base cellulare e molecolare a questi benefici. Una teoria è stata che la restrizione calorica rallenta la degenerazione correlata all’età e consente una funzione tissutale più efficiente, influenzando l’integrità e l’attività delle cellule staminali adulte, le cellule precursori che risiedono all’interno di specifici tessuti e danno luogo alla diversità dei tipi di cellule che compongono quel tessuto. Nel lavoro precedente, il laboratorio di Lengner ha studiato come certe cellule staminali nell’intestino resistono al danno del DNA. Forse, secondo i ricercatori, la restrizione calorica sta in qualche modo prendendo di mira queste cellule staminali per migliorare la loro capacità di resistere ai danni. Studi recenti si sono concentrati sugli effetti della restrizione calorica sulle cellule staminali intestinali attive. Mentre queste cellule staminali attive sopportano il carico del ricambio giornaliero del tessuto e agiscono come i cavalli da lavoro della funzione intestinale, sono anche conosciute per essere altamente sensibili al danno del DNA, come quello indotto dall’esposizione alle radiazioni, e quindi sono improbabili che siano le cellule che mediano la rigenerazione potenziata vista sotto restrizione calorica.
Invece di guardare queste cellule staminali attive, il gruppo di Lengner esaminò una seconda popolazione di cellule staminali intestinali conosciute come cellule staminali di riserva. Il gruppo di Lengner e altri avevano precedentemente dimostrato che queste cellule staminali di riserva normalmente risiedono in uno stato dormiente e sono protette dalla chemioterapia e dalle radiazioni. Dopo una forte lesione che uccide le cellule attive, queste cellule staminali di riserva “si svegliano” per rigenerare il tessuto. Per indagare questa ipotesi, gli scienziati si sono concentrati su come una sotto-popolazione di cellule staminali intestinali del topo rispondesse sotto restrizione calorica e poi quando gli animali erano esposti alle radiazioni. Quando i topi sono stati nutriti con una dieta ridotta in calorie del 40% rispetto al normale, i ricercatori hanno osservato che le cellule staminali intestinali di riserva si espandevano di cinque volte. Paradossalmente, anche queste cellule sembravano dividersi meno frequentemente, un mistero che i ricercatori sperano di poter seguire in un secondo momento. Quando il team di ricerca ha eliminato selettivamente le cellule staminali di riserva in topi a ridotto contenuto calorico, le capacità di rigenerazione del loro tessuto intestinale sono state dimezzate, implicando che queste cellule avessero un ruolo importante nello svolgere i benefici della restrizione calorica.
“Queste cellule staminali di riserva sono cellule rare: in un animale normale possono costituire meno della metà della percentuale dell’epitelio intestinale e in animali con poche calorie forse un po ‘di più. Normalmente, in assenza di lesioni, il tessuto può tollerare la perdita, a causa della presenza delle cellule staminali attive. Ma quando si ferisce l’animale, la rigenerazione è compromessa e la rigenerazione potenziata dopo restrizione calorica è stata compromessa in assenza del pool di cellule staminali di riserva. Allora i ricercatori hanno confrontato i geni attivati in animali normali rispetto a quelli a basso contenuto calorico. E’ diventato così molto ovvio che queste cellule staminali di riserva erano importanti per gli effetti benefici della restrizione calorica, stavano reprimendo vie di segnale che sono tutte note per essere regolati dal complesso proteico mTOR, che è più noto come un complesso di rilevamento dei nutrienti. La scoperta ha avuto un senso intuitivo; i ricercatori che studiano altri tipi di tessuto hanno dimostrato che l’attivazione di mTOR può guidare le cellule dormienti fuori dalla quiescenza, un passaggio necessario per la rigenerazione.
Qui, i ricercatori hanno scoperto che le cellule staminali di riserva avevano una bassa attività mTOR, e questo era ancora più basso a causa della restrizione calorica. Tuttavia, al fine di rigenerarsi dopo che l’infortunio era finito, queste cellule avrebbero avuto bisogno di mTOR di nuovo. Curiosamente, gli scienziati hanno notato che, quando sono feriti, i topi a basso contenuto calorico erano in realtà più in grado di attivare mTOR rispetto ai loro omologhi. Quindi, in qualche modo, anche se mTOR viene soppresso inizialmente, è anche meglio essere attivato dopo l’infortunio. Questo è qualcosa che i ricercatori hanno iniziato a comprendere in esperimenti cellulari usando la leucina, un amminoacido che attiva mTOR e la rapamicina, un farmaco che inibisce l’mTOR, per confermare che mTOR agisce all’interno di queste cellule staminali di riserva per regolare la loro attività. Le cellule staminali di riserva esposte alla leucina proliferavano, mentre quelle esposte alla rapamicina erano bloccate.
Pretrattare gli animali con la leucina rende le cellule staminali di riserva più sensibili alle radiazioni e meno in grado di rigenerare i tessuti, a seguito di lesioni da radiazioni, mentre la rapamicina protegge le cellule staminali di riserva poiché erano più propense a rimanere dormienti. Lengner avverte, tuttavia, che la rapamicina non può essere utilizzata come supporto per la restrizione calorica, in quanto potrebbe indugiare e continuare a bloccare l’attivazione di mTOR anche in seguito a lesioni, ostacolando la capacità delle cellule staminali di riserva di entrare in azione e rigenerare il tessuto intestinale. La rapamicina non fa esattamente ciò che fa la restrizione calorica. La restrizione calorica reprime l’mTOR ma è facilmente reversibile dopo l’infortunio. Non così con la rapamicina, dove la repressione persistente di mTOR dopo il trauma può compromettere la risposta rigenerativa. Quindi, per il momento, non esiste una pillola magica che possa imitare gli effetti della restrizione calorica. Ovvero, “se vuoi i benefici, devi ridurre le calorie”.
Ma per il momento queste informazioni possono servire per un migliore trattamento di gravi patologie intestinali come il morbo di Crohn o la celiachia. Per il peso si rimanda al buon senso ed alla disciplina.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, phD, specialista in Biochimica Clinica.
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