L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune cronica, infiammatoria e sistemica caratterizzata da dolori articolari, gonfiore, deformità e, infine, disabilità. Le cellule T mediano il disturbo immunitario nella RA e diversi tipi di cellule partecipano alla patogenesi; tuttavia, il preciso meccanismo patogenetico non è completamente compreso. Le vescicole extracellulari (EV) sono vescicole legate alla membrana, rilasciate da quasi tutti i tipi di cellule durante l’attivazione o la loro morte. Queste strutture miste comprendono exosomi, microvescicole (note anche come microparticelle) e corpi apoptotici, che possono essere rilevati in vari fluidi biologici. La loro classificazione si basa sulla dimensione della vescicola, sul meccanismo di formazione e sul tipo di cellula che la produce. Recentemente, le EV sono emerse come un attore fondamentale nella AR, e i loro molteplici effetti biologici hanno attirato l’attenzione di molti ricercatori. Le EV mediano la comunicazione di fra diversi tipi di cellule in un’articolazione infiammata con AR. Studi recenti hanno rivelato che le EV svolgono un ruolo importante sia negli effetti patogenetici, che nei trattamenti terapeutici della malattia.
Prove accumulate suggeriscono che le EV sono coinvolte nella patogenesi della AR, dal momento che sono state identificate nel liquido sinoviale dei pazienti con AR. Diversi studi hanno suggerito che le EV dei leucociti giocano un ruolo nella patogenesi della AR. Infatti, quelle derivate da monociti e cellule T hanno causato un fenotipo infiammatorio nei fibroblasti sinoviali (cellule dell’AR) attraverso gli enzimi cicloossigenasi 2 (COX-2) e prostaglandina E sintasi 1 microsomiale (mPGES-1). L’acido arachidonico, contenuto in queste microvescicole, è stato convertito in prostaglandina E2 (PGE2) attraverso questi enzimi nei fibroblasti sinoviali. Le EV derivate dalle piastrine attivate (PEV) sono correlate alla gravità della malattia; un numero maggiore di PEV attivate rispetto a EV derivate da leucociti, sono rilasciati nel liquido sinoviale di pazienti affetti. Usando il modello di trasferimento del siero in vivo dell’artrite K/BxN, i topi privi di piastrine hanno mostrato una significativa riduzione dell’artrite, suggerendo l’importanza dei PEV nella patogenesi dell’AR.
Dato l’effetto significativo dei PEV nella patogenesi della malattia, è importante comprendere il meccanismo e la posizione dell’attivazione piastrinica che porta alla produzione di microparticelle. Le concentrazioni delle PEV nel liquido sinoviale sono considerevolmente più alte nei pazienti con AR, suggerendo che i PEV sono probabilmente generati localmente nei capillari della sinovia. Prove recenti suggeriscono il liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide contengono EV derivate da piastrine. Queste, sulla loro superficie hanno epitopi citrullinati, che potrebbero essere riconosciuti da auto-anticorpi in pazienti con AR. La citrullinazione è un processo di modificazione delle proteine mediata dall’enzima PAD4 che produce nuovi antigeni. È importante sottolineare che le proteine EV citrullinate, come il fibrinogeno e la vimentina, sono state riconosciute dagli auto-anticorpi anti-citrullina e dalla formazione indotta di complessi immunitari.
I complessi immunitari (ICO) sono associati all’AR; quelli presenti nelle EV stimolano i neutrofili nelle articolazioni a produrre leucotrieni, noti mediatori dell’infiammazione. Oltre ai loro ruoli immunostimolanti, alcuni tipi di EV hanno effetti immuno-regolatori applicabili al trattamento dei disturbi infiammatori e immunitari. Le prove accumulate hanno dimostrato proprietà anti-infiammatorie e immunosoppressive delle EV in artrite indotta da collagene, ipersensibilità di tipo ritardato e morbo di Chron. Le EV delle cellule staminali possono giocare un ruolo nella rigenerazione dei tessuti; tuttavia, nessuno studio ha studiato la rigenerazione dei tessuti in AR. Tuttavia, è stato dimostrato che gli EV derivati dai neutrofili possiedono effetti ricostruttivi sulla cartilagine nella AR. Metodi in vitro e in vivo sono stati impiegati per dimostrare che le EV contenenti la proteina anti-infiammatoria annessina (AnxA1) potrebbero penetrare nella cartilagine articolare, proteggendola. Considerando i ruoli patogenetici dei neutrofili, si assume che i neutrofili svolgano un duplice ruolo nell’AR.
I neutrofili producono fattori infiammatori e agiscono come fonte di auto-antigeni attraverso il rilascio di trappole extracellulari. D’altra parte, le microvescicole rilasciate dai neutrofili possono servire come promettenti markers per diagnosticare o valutare l’attività della malattia. Inoltre, possono essere imbrigliati per incapsulare farmaci o altre piccole molecole. Tuttavia, l’isolamento EV richiede molto tempo, è complicato e molti fattori durante il processo di isolamento possono influire sulla funzione EV. Tuttavia, con l’affinamento delle tecniche di biologia molecolare, sarà possibile sfruttare queste vescicole per una nuova forma di terapia biologica Sono necessari ulteriori studi per sviluppare nuovi agenti terapeutici mirati a molecole chiave nei percorsi pertinenti. Sebbene molte domande non hanno ancora risposta, le microvescicole sembrano mediatori cruciali nella patogenesi dell’artrite reumatoide e rappresentano obiettivi promettenti per sua la terapia.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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