L’angiogenesi è un processo naturale nel corpo che ripara e accresce i vasi sanguigni. Alcuni segnali chimici stimolano il processo e alcuni segnali chimici lo inibiscono. I livelli di questi sono normalmente mantenuti in equilibrio in modo che i vasi sanguigni vengano prodotti solo quando e dove necessario. Questi processi svolgono anche un ruolo chiave nel cancro. Senza un apporto di sangue dedicato, i tumori non possono crescere e diffondersi. Tuttavia, lo fanno perché generano anche segnali chimici che scatenano l’angiogenesi, determinando la crescita dei vasi sanguigni che li mantengono nutriti con ossigeno e sostanze nutritive. Gli inibitori dell’angiogenesi sono farmaci che sono progettati per interferire con i segnali chimici coinvolti nell’angiogenesi. Uno di questi farmaci blocca il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), una molecola ormone-simile che innesca la crescita di nuovi vasi sanguigni. La terapia anti-angiogenica – che è progettata per prevenire la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori – sta mostrando risultati contrastanti nelle persone con cancro al seno e altri. È anche noto che l‘obesità aumenta il rischio di molti tipi di cancro, incluso il cancro al seno.
In un articolo pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, i ricercatori spiegano come l’obesità e i fattori molecolari ad essa collegati possano favorire la resistenza agli inibitori anti-angiogenetici nel cancro al seno. Il nuovo studio è il primo a mostrare un collegamento tra queste due “osservazioni”. Offre anche alcuni bersagli molecolari che potrebbero migliorare la risposta al trattamento con inibitori anti-angiogenici. “Collettivamente”, spiega l’autore dello studio principale Dr. Joao Incio, del Dipartimento di Radioterapia Oncologica presso il Massachusetts General Hospital, “i nostri risultati clinici e preclinici indicano che l’obesità alimenta la resistenza alla terapia anti-vascolare del fattore di crescita endoteliale nel cancro al seno attraverso la produzione di diversi fattori infiammatori e pro-angiogenetici, a seconda del sottotipo di cancro. Progettando questi fattori di resistenza, può ringiovanire l’uso della terapia anti-angiogenica nel trattamento del cancro al seno”. Tuttavia, il team ha scoperto che l’obesità promuove la resistenza alla terapia con inibitori del VEGF alterando i segnali chimici nei tumori. Notano che aumenta “l’interleuchina-6 [IL-6] e forse anche il fattore di crescita dei fibroblasti 2 [FGF-2] nel microambiente tumorale.
Il team ha anche scoperto – con l’aiuto di modelli murini di cancro con e senza obesità – che la resistenza agli inibitori del VEGF può essere superata usando l’appropriata terapia di combinazione I ricercatori hanno iniziato le loro indagini analizzando i risultati di uno studio clinico che ha testato il farmaco anti-VEGF bevacizumab (un anticorpo monoclonale), con e senza chemioterapia, in 99 persone con carcinoma mammario. I risultati promettenti dai primi studi clinici hanno portato all’approvazione accelerata del farmaco per il trattamento del carcinoma mammario metastatico negli Stati Uniti, ma l’approvazione è stata quindi ritirata dopo studi successivi non hanno trovato prove di beneficio per la sopravvivenza a lungo termine.Il processo che il dott. Incio ei suoi colleghi hanno dimostrato che il bevacizumab ha giovato solo a una piccola percentuale di persone.Quando i ricercatori hanno analizzato i dati dello studio, hanno scoperto che le persone il cui corpo indice di massa (BMI) era 25 o superiore – cioè, se cadevano nella categoria sovrappeso o obesi – aveva tumori più grandi quando il ti sono stati diagnosticati In media, queste persone avevano tumori che erano il 33% più grandi di quelli il cui BMI era sotto i 25 anni. Inoltre, campioni di tessuto da persone che avevano più grasso corporeo hanno rivelato che i loro tumori avevano un minore apporto di sangue, che è noto per ridurre gli effetti di chemioterapia.
Un ulteriore esame ha mostrato che le persone con un BMI più alto avevano livelli circolanti più alti di due molecole: IL-6, che promuove l’infiammazione, e FGF-2, che promuove l’angiogenesi. C’era anche la prova che questi fattori erano presenti nelle cellule adipose e nelle cellule adiacenti nei tumori. Nella fase successiva dello studio, i ricercatori hanno cercato di confermare questi risultati in modelli murini di cancro al seno, sia con che senza obesità. Hanno usato due modelli: uno di carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e l’altro di carcinoma mammario triplo negativo. Hanno trovato, nel caso dei topi obesi, che i microambienti tumorali – che contenevano molte cellule grasse e avevano ridotto i livelli di ossigeno – hanno risposto scarsamente al trattamento anti-VEGF. Inoltre, a livello molecolare, le risposte differivano a seconda del sottotipo di cancro. Ad esempio, nei topi obesi con carcinoma mammario ER-positivo, le cellule adipose e alcuni tipi di cellule immunitarie presentavano livelli più elevati di diverse molecole pro-infiammatorie e pro-angiogeniche – inclusa IL-6. I ricercatori hanno scoperto che quando bloccavano IL-6 nei topi obesi ER-positivi, le risposte degli animali alla terapia anti-VEGF miglioravano e combaciavano con quelle dei topi magri.
I topi obesi con carcinoma mammario triplo negativo, d’altra parte, hanno mostrato livelli più alti di FGF-2 ma non di IL-6. Nel loro caso, il blocco di FGF-2 ha aumentato la risposta al trattamento a quella dei topi magri. Il blocco di una di queste molecole in topi magri con entrambi i tipi di cancro al seno, non ha migliorato la risposta al trattamento anti-VEGF. I ricercatori osservano che ci sono diversi inibitori dei due percorsi già disponibili. Ad esempio, per inibire l’FGF-2 nei loro esperimenti, hanno usato la metformina ampiamente usata per il trattamento del diabete, che ha mostrato risultati promettenti nel rallentare la crescita di alcuni tumori.La metformina non agisce direttamente sul FGF2, ma ne reduce l’espressione da parte del tessuto adipose, anche se il team non ha dedicato risorse al momento atte a chiarire i meccanismi. Uno studio parallelo appena pubblicato, ha invece visto che la metformina è attiva sul carcinoma aggressivo sia positivo per recettori ormonali (MCF-7) che triplo negativo (MDA-MB231) (Amaral et al. 2018). Lo stesso gruppo ha parallelamente riportato su un’altra rivista le conferme degli effetti combinati di metformina ed aspirina su varie cellule di carcinoma mammario (vedere anche l’articolo “Rischio di tumore al seno: si può dimezzare con l’aspirina”, pubblicato qualche giorno fa).
L’obesità, dunque, gioca in doppio ruolo nella donna: la predispone al tumore alla mammella; e se questo dovesse comparire conferisce potenzialmente resistenza alla sua terapia.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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