Una proteina che protegge le persone con <strong>malattia infiammatoria intestinale ha un effetto piuttosto diverso nella malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), un effetto collaterale comune e stimolante dei trapianti di midollo osseo. In una scoperta sorprendente, i ricercatori dell’Università del Michigan Rogel Cancer Center hanno mostrato che la proteina NLRP6 aggravava i sintomi difficili della malattia del trapianto gastrointestinale contro l’ospite. L’eliminazione di questa proteina nei topi ha portato a una sopravvivenza significativamente migliore e a una GVHD meno grave. La malattia da trapianto contro ospite, una risposta al midollo osseo del donatore, provoca sintomi simili alla colite ulcerosa, tra cui diarrea e dolore addominale. In generale, i meccanismi che causano la colite si sovrappongono a quelli che causano la GVHD e molti dei trattamenti sono simili. NLRP6 è noto come componente di un complesso di proteine chiamate inflammasoma e svolge ruoli critici nell’immunità innata e nella difesa dell’ospite.
Regola negativamente percorsi di segnalazione cellulari infiammatori (MAPK – NF-κB) ed impedisce la rimozione dei batteri patogeni intracellulari Listeria, Salmonella ed Escherichia coli. Gli studi hanno dimostrato che NLRP6 riduce i sintomi nella colite. I topi privi di NLRP6 sono altamente suscettibili alla colite indotta chimicamente e alla tumorigenesi associata a colite, accompagnata da ridotti mediatori immunitari sierici. Quindi, quando i ricercatori hanno esaminato l’impatto di NLRP6 sulla GVHD, hanno ipotizzato che sarebbe stato anche qui protettivo. Nel loro studio, il team ha confrontato modelli di topi che esprimono NLRP6 e quelli in cui la proteina è stata eliminata. In entrambi i modelli, i topi hanno subito un trapianto di midollo osseo. Dati precedenti avevano suggerito che il ruolo protettivo di NLRP6 fosse direttamente correlato ai microbi all’interno del tratto intestinale: più i microbi buoni, più l’effetto protettivo. La seconda sorpresa è stata che NLRP6 ha svolto un ruolo che non dipendeva dalla composizione del microbiota.
In questo studio, i ricercatori hanno misurato i livelli di vari microbi, quindi hanno lavorato per alterare il microbioma, spazzando via alcuni microbi o topi riproduttori per condividere il loro microbiota. Hanno sviluppato topi con e senza NLRP6 in un ambiente privo di germi e poi li hanno esposti a un microbiota. Ogni volta, quelli senza NLRP6 avevano risultati migliori. Scavando più a fondo, i ricercatori hanno trovato un metabolita chiamato taurina che sembra essere, in parte, responsabile dell’attivazione di NLRP6 e in definitiva del peggioramento della GVHD. Cambiamenti nel microbioma possono portare ad un eccesso di taurina, che segnala NLRP6, che a sua volta innesca la GVHD. NLRP6 è espresso nelle cellule dell’intestino ma non nelle cellule tumorali studiate dai ricercatori. Ciò significa che il trapianto di midollo osseo potrebbe fare il suo lavoro per eliminare il tumore. In linea di principio, il blocco della NLRP6 potrebbe limitare la GVHD senza limitare l’effetto antitumorale del trapianto. Gli scienziati hanno notato che attualmente non esiste alcun inibitore contro NLRP6 e qualsiasi potenziale beneficio clinico deve ancora essere esplorato. Prevedono ulteriori studi sulla taurina e altri metaboliti, incluso il modo in cui modificano l’impatto di NLRP6 e GVHD.
I capiricerca Pavan Reddy, MD, vice direttore del Rogel Cancer Center e capo divisione di Emato-oncologia presso Michigan Medicine; e Grace Chen, MD, PhD, professore associato, hanno spiegato insieme i risultati: “Ci sono molte ragioni per cui NLRP6 sembrava funzionare bene in quelle altre malattie, ma nel caso della GVHD, sembrava fare il contrario. Abbiamo eliminato NLRP6, invece di fare peggio, hanno fatto meglio, è stata una grande sorpresa: anche quando abbiamo fatto tutte quelle manipolazioni, la protezione era ancora lì nei topi senza NLRP6. La composizione del microbiota non sembra avere importanza, a differenza di altri processi patologici. Misurare i cambiamenti nel microbioma non è sempre sufficiente, dobbiamo considerare quali cambiamenti specifici e le conseguenze di tali cambiamenti. Un cambiamento che fa produrre metaboliti come taurina o altre proteine o enzimi, dovrà essere compreso per comprendere gli effetti del microbioma sulla GVHD. Concettualmente, se possiamo indirizzare questa proteina e bloccare il NLRP6, possiamo mitigare la GVHD intestinale. Oppure, se la guardi nell’altro modo, cambiando la dieta o i microbi intestinali per evitare di produrre troppa taurina potrebbe essere un altro modo per combattere il problema”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazione scientifiche
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