Le cellule Invariant Natural Killer T (iNKT) danno al nostro sistema immunitario delle munizioni cruciali nella lotta contro le infezioni ma anche contro malattie come il cancro, il lupus e la sclerosi multipla. Studi precedenti hanno dimostrato che alcuni composti possono attivare le cellule iNKT nei topi stimolando la risposta immunitaria di un altro tipo chiamata citochinica. Fino ad ora, tuttavia, il raggiungimento di un’impresa simile nelle cellule umane ha eluso gli scienziati, in parte perché l’attivazione delle cellule iNKT rilasciato diversi tipi di citochine. Alcune di esse stimolano una risposta immunitaria, mentre altre la sopprimono. Ma ora, i ricercatori hanno trovato un modo per aggirare questo enigma, avendo progettato un composto specificamente in modo che non inneschi una reazione immunitaria conflittuale. Il composto è stato battezzato AH10-7. Il nuovo studio – ora pubblicato sulla rivista Cell Chemical Biology – è stato guidato dalla professoressa di chimica Amy Howell, dell’Università del Connecticut a Mansfield. Per anni, il Prof. Howell e il suo team hanno cercato un composto che attivasse le iNKT umane. Il Prof. Howell dice di questo, “Uno degli obiettivi in questo campo è stato quello di identificare i composti che suscitino una risposta più parziale o selettiva dalle cellule iNKT, e siamo stati in grado di incorporare le caratteristiche in AH10-7”.
Il nuovo composto è stato progettato in modo tale da mirare selettivamente solo a un determinato tipo di citochina che combatte il tumore: le citochine Th1. I ricercatori hanno cercato di ottenere questo risultato per decenni, con studi precedenti che dimostrano che una versione sintetica dei cosiddetti ligandi α-GalCer – cioè ligandi che regolano le risposte autoimmuni e il modo in cui il nostro sistema immunitario risponde ai tumori – può combattere i tumori nei topi. Per creare una versione sintetica efficace del composto per l’uomo, il Prof. Howell e il suo team hanno apportato due modifiche principali. Prima di tutto, hanno aggiunto una catena aromatica allo zucchero (galattosio) della struttura portante, che lo ha stabilizzato tenendolo vicino alla superficie delle molecole antigene. In secondo luogo, hanno cambiato la base della molecola, rendendo il composto bersaglio diretto solo alle citochine Th1. Entrambi questi cambiamenti hanno funzionato in sinergia per rendere il composto più efficace nell’attivazione delle cellule iNKT umane, spiega il Prof. Howell. L’autore dello studio corrispondente Jérôme Le Nours, biologo strutturale presso la Monash University di Melbourne, in Australia, spiega la tecnologia utilizzata per vedere il composto all’opera.
“Esponendo una forma cristallizzata del complesso molecolare ad un fascio di raggi X ad alta intensità al Sincrotrone Australiano,” afferma Le Nours, “siamo stati in grado di ottenere un’immagine 3D dettagliata dell’interazione molecolare tra il recettore de natural killer naturale invariante e AH10-7. Questo ci ha permesso di identificare i fattori strutturali responsabili della potenza di AH10-7 nell’attivazione delle cellule iNKT. Questa preziosa intuizione potrebbe portare allo sviluppo di ligandi anti-metastatici ancora più efficaci”, aggiunge. Infine, i ricercatori hanno anche testato il composto in topi geneticamente modificati per replicare la risposta di cellule iNKT umane. AH10-7 ha avuto successo nel bloccare le cellule di melanoma dalla crescita e dalla diffusione. Il coautore dello studio José Gascón, professore associato di chimica presso l’Università del Connecticut, riassume i risultati. “Abbiamo sintetizzato un nuovo composto, dimostrato la sua efficacia con i dati biologici, e abbiamo imparato di più sulle sue interazioni con le proteine attraverso la cristallografia a raggi X e l’analisi computerizzata.” “Stiamo fornendo protocolli in modo che altri scienziati possano progettare razionalmente molecole correlate che suscitino il desiderio risposte da cellule iNKT “, aggiunge.
I ricercatori hanno cercato di sfruttare il potenziale delle cellule iNKT umane da quasi vent’anni dalla scoperta che alcuni glicolipidi naturali e sintetici noti come alfa-galattosilceramidi (α-GalCers) potevano attivare le cellule iNKT. Queste α-GalCers funzionano come regolatori nel nostro sistema immunitario, assistendo le cellule che presentano l’antigene per attrarre e legarsi con le cellule iNKT al fine di attivarsi e prepararsi a combattere i patogeni invasori o combattere il cancro. AH10-7 si è dimostrato ugualmente efficace per un composto simile chiamato KRN7000 nel sopprimere la crescita del melanoma nei topi transgenici. KRN7000 era una α-GalCer precedentemente sintetizzata che stimolava le cellule iNKT nei topi e nell’uomo; tuttavia, attivava anche una varietà di citochine, molte delle quali avevano effetti collaterali contrastanti o indesiderabili. In effetti, è stata proprio questa mancanza di specificità a portare alla ricerca di composti migliori, tra cui AH10-7, che sono molto più specifici nell’attivazione delle citochine Th1.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Bibliografia scientifica
Chennamadhavuni D et al., Howell AR. Cell Chem Biol. 2018 Mar 9.
Oleinika K et al. Nat Commun. 2018 Feb 15; 9(1):684.
Janssens J et al. ACS Med Chem Lett. 2017 May 5; 8(6):642-647.
Le Nours J et al. Nat Commun. 2016 Feb 15; 7:10570.
Birkholz AM et al. J Biol Chem. 2015; 290(25):15365-70.