I metaboliti sono sostanze prodotte da un processo metabolico, come il glucosio generato nel metabolismo di zuccheri complessi e amidi, o gli amminoacidi utilizzati nella biosintesi delle proteine. In che modo i mammiferi mantengono in equilibrio due metaboliti biologicamente cruciali nei momenti in cui si alimentano, dormono e digiunano? La risposta potrebbe far riscrivere alcuni libri di testo. I ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center riferiscono che le cellule di grasso “hanno la schiena del fegato”, per così dire, per mantenere una stretta regolazione del glucosio (glicemia) e dell’uridina, un metabolita che l’organismo utilizza in una serie di processi fondamentali, come la costruzione di molecole di RNA e conservare il glucosio come riserve energetiche. Il loro studio potrebbe avere implicazioni per diverse malattie, tra cui diabete, cancro e disturbi neurologici. Il dott. Philipp Scherer, autore senior dello studio e direttore del Touchstone Center di UT Southwestern per la ricerca sul diabete, spiega: “Come il glucosio, ogni cellula del corpo ha bisogno dell’uridina per rimanere in vita. Il glucosio è necessario per l’energia cellulare, in particolare nel cervello. L’uridina è un elemento fondamentale per molte cose all’interno della cellula. I libri di testo di biologia indicano che il fegato produce uridina per il sistema circolatorio. Ma ciò che abbiamo scoperto è che il fegato è il principale produttore di questo metabolita solo allo stato nutrito. Nello stato di digiuno, le cellule adipose del corpo subentrano nella produzione di uridina”.
Fondamentalmente, questo metodo di produzione di uridina può essere visto come una divisione del lavoro. I ricercatori hanno scoperto che durante il digiuno, il fegato è occupato a produrre glucosio – e quindi le cellule di grasso assumono il ruolo di produrre uridina per il flusso sanguigno. Questi risultati sono stati replicati in studi su umani, topi e ratti. Sebbene l’uridina abbia molti ruoli, questo studio è il primo a segnalare che il tessuto adiposo produce uridina nel plasma durante il digiuno e che un asse adipe-fegato regola l’equilibrio energetico del corpo. L’autore principale dello studio, il dott. Yingfeng Deng, ricercatore di Medicina Interna, ha rilevato che i livelli di uridina nel sangue aumentano durante il digiuno e diminuiscono durante l’alimentazione. Durante l’alimentazione, il fegato riduce i livelli di uridina secernendo uridina nella bile, che viene trasferita alla cistifellea e quindi inviata all’intestino, dove aiuta l’assorbimento dei nutrienti. Si scopre che avere l’uridina nelle viscere aiuta ad assorbire il glucosio, regolando quindi la glicemia. L’uridina nel sangue funziona attraverso l’ipotalamo nel cervello per influenzare un altro sistema strettamente regolato – la temperatura corporea; sembra che solo l’uridina prodotta dalle cellule adipose riduca la temperatura corporea. Tra gli altri risultati chiave dello studio: A) Il fegato è il principale organo di biosintesi dell’uridina, che contribuisce ai livelli di uridina nel sangue dopo i pasti. B) Le cellule adipose dominano la biosintesi della uridina e i livelli ematici a digiuno. C) L’aumento indotto dal digiuno dell’uridina è legato a una diminuzione della temperatura corporea interna determinata da una riduzione del metabolismo.
Negli studi dietetici, i ricercatori hanno scoperto che un’esposizione prolungata a una dieta ad alto contenuto di grassi attenuava gli effetti del digiuno sull’abbassamento della temperatura corporea, un effetto anche associato all’obesità. Ulteriori test hanno indicato che i risultati erano dovuti alla ridotta elevazione di uridina in risposta al digiuno. Questa ricerca rivela un legame diretto tra la regolazione della temperatura e il metabolismo, indicando che un modello di bilancio energetico incentrato sull’uridina potrebbe aprire la strada a futuri studi sull’equilibrio uridinico e su come questo processo sia disregolato nello stato diabetico. Inoltre, in una serie separata di esperimenti, gli scienziati hanno scoperto che il fattore di trascrizione accorciato Xbp1 (Xbp1s), un trasduttore della risposta proteica anomala (UPR), regola la lipolisi. Come detto prima, la lipolisi viene stimolata dal digiuno quando la sintesi di uridina viene attivata anche negli adipociti. Xbp1s è una molecola chiave coinvolta nella biosintesi degli uridina degli adipociti e rilascio mediante attivazione di CAD (carbamoil-fosfato sintetasi 2, aspartato transcarbamilasi, diidroorotasi), il complesso enzimatico limitante della velocità per la biosintesi dell’UMP. Tutti questi enzimi formano una catena nel percorso di biosintesi delle pirimidine. La sovra-espressione di Xbp1s degli adipociti, perciò, guida la mobilitazione dell’energia e protegge i topi dall’obesità, attraverso l’attivazione di un percorso che porta alla sintesi delle basi del DNA. Il significato di questo processo è ancora oscuro.
La ricerca futura del team include lo studio degli effetti delle riduzioni indotte dall’alimentazione nei livelli di uridina negli organi che dipendono fortemente da essa, come il cuore, e se la chirurgia bariatrica influisce sui livelli di uridina nel sangue.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Deng Y et al., Scherer PE. Mol Metab. 2018 May; 11:1-17.
Deng Y et al., Scherer PE. Science 2017 Mar 17;355(6330).