Una caratteristica mortale della leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la sua invasione del sistema nervoso centrale. La LLA nel sistema nervoso centrale è molto difficile da trattare, perché la maggior parte dei farmaci viene bloccata dal sistema di organi a causa della barriera emato-encefalica (BEE) progettata per proteggere il cervello. Come le cellule tumorali entrano nel sistema nervoso centrale è da decenni una domanda senza risposta per ricercatori e medici. Ora, un gruppo di ricerca guidato dagli scienziati del Duke Cancer Institute ha scoperto che questo tumore del sangue si infiltra nel sistema nervoso centrale non violando la barriera emato-encefalica, ma eludendo completamente la barriera. Pubblicando sulla rivista Nature, i ricercatori sono stati guidati da Dorothy Sipkins, MD, PhD, professore associato nella Dukes division di Oncoematologia e Terapia cellulare. Descrivono come le cellule tumorali afferrano le proteine dell’impalcatura all’esterno dei vasi sanguigni attraverso dei recettori, come i pali del fuoco, cavalcando dal midollo osseo attraverso le membrane nello spazio riempito con liquido cerebro-spinale.
Sipkins ha detto che il risultato culmina più di un decennio di ricerche in cui gran parte di quel tempo è stato passato in un vicolo cieco, alla ricerca della chiave di come la LLA attraversa la BEE che protegge il cervello dai pericoli nel sangue. Dopo aver perfezionato un modo per vedere il cervello dei topi in tempo reale, non si riusciva ancora a vedere come le cellule ALL attraversassero questa barriera. Seguirono altri esperimenti, ma il mistero rimase irrisolto, anche se l’assunzione di una frattura indotta della BEE continuava a guidare l’avanzamento della leucemia. Gli scienziati erano confusi, dal momento che ritenevano dovrebbe essere rintracciabile, quindi perché è stato così difficile rintracciare le cellule che penetrano nella barriera emato-encefalica? Una scoperta chiave è emersa dagli esperimenti con un farmaco sperimentale che inibisce l’espressione dell’integrina-alfa6. Il farmaco è un inibitore dell‘enzima PI-3-kinase D (PI3K-delta), una proteina che controlla il sistema dei secondi messaggeri che poi sfociano nell’espressione genica della integrina-alfa6. I topi che hanno ricevuto il farmaco non si sono paralizzati dalla malattia avanzata ALL. Invece, le cellule tumorali sono rimaste nel midollo osseo.
Dopo un’ulteriore analisi, il team ha scoperto che il farmaco stesso non attraversava la barriera emato-encefalica, quindi non stava attivando una risposta terapeutica nel liquido spinale cerebrale. Ciò significava che il farmaco stava in qualche modo impedendo alle cellule tumorali la migrazione nel sistema nervoso centrale. Quando hanno sezionato le spine e le vertebre che circondano il midollo spinale, hanno notato questa strana cosa: era possibile vedere tutte le cellule leucemiche nel midollo osseo, e sembrava che stessero scorrendo attraverso un canale sulla superficie dell’osso direttamente nella colonna vertebrale. Ma le cellule tumorali non stavano semplicemente masticando attraverso l’osso. Invece, i ricercatori hanno scoperto che tutte le cellule portano un’abbondanza di recettori per una proteina chiamata laminina, che circonda i vasi sanguigni e i nervi per facilitare la migrazione delle cellule. Piccoli vasi sanguigni passano direttamente attraverso le vertebre fino al tessuto delle meningi che circonda il midollo spinale e il cervello. Le cellule ALL stavano afferrando la laminina che circondava questi vasi sanguigni e si chiudevano rapidamente nella regione delle meningi dove circola il liquido spinale cerebrale.
Sipkins ha detto che il farmaco sperimentale che ha scatenato la scoperta potrebbe avere un beneficio terapeutico, ma necessita di ulteriori studi.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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