Ricercatori medici presso l’ospedale pediatrico di Philadelphia (CHOP), hanno identificato una proteina di segnalazione chiave che regola la produzione di emoglobina nei globuli rossi, offrendo un possibile bersaglio per un futuro farmaco innovativo per il trattamento dell’anemia falciforme (SCD). Esperimenti condotti su cellule umane in coltura rivelano che il blocco della proteina riduce la caratteristica falce che distorce la forma dei globuli rossi e dà il nome alla malattia. Dr. Gerd A. Blobel, MD, PhD, e co-leader dello studio Junwei Shi, PhD, della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania, ha pubblicato le loro scoperte questo sabato sulla rivista Science. La proteina di segnalazione o chinasi, chiamata HRI, è nota per regolare la produzione di emoglobina, il componente portatore di ferro dei globuli rossi. I nuovi risultati rivelano un ruolo inaspettato di HRI in un processo chiamato “commutazione dell’emoglobina”. Questa è una transizione che normalmente si verifica nei neonati durante i quali i globuli rossi passano dalla produzione di una forma fetale di emoglobina a una forma adulta. La mutazione che causa SCD è presente nella forma adulta di emoglobina, motivo per cui la malattia colpisce i pazienti solo dopo la nascita.
La mutazione SCD fa sì che le cellule assumano la forma anormale della mezzaluna che intasa i vasi sanguigni e danneggia gli organi, con risultati dolorosi, a volte pericolosi per la vita. Gli ematologi sanno da tempo che i pazienti con SCD con rapporti più alti di emoglobina fetale rispetto all’emoglobina adulta hanno una forma più lieve della malattia. Il farmaco idrossiurea, che aumenta l’emoglobina fetale, è l’attuale standard di cura, ma non è efficace in tutti i pazienti. Pertanto, gli attuali ricercatori hanno cercato un trattamento migliore. Blobel e Shi si sono affidati a uno strumento di screening utilizzando le tecniche di modifica genetica CRISPR. Shi in precedenza aveva sviluppato questo strumento per perfezionare domini funzionali specifici dei geni, senza interferire con le funzioni di interi geni. In questo particolare schermo, i ricercatori si sono concentrati su una classe di domini che comprendevano protein-chinasi, enzimi potenzialmente inibibili da una piccola molecola. Lo schermo ha permesso ai ricercatori di scoprire l’HRI come la chinasi che aiuta a silenziare la produzione di emoglobina fetale nei globuli rossi adulti. Inoltre, identificando un fattore di trascrizione regolato con HRI già noto per reprimere l’emoglobina fetale, il loro studio ha aggiunto un pezzo al puzzle su come l’HRI sopprima la produzione di emoglobina fetale.
Quando hanno eliminato selettivamente la funzione dell’HRI, hanno aumentato il livello di emoglobina fetale nei globuli rossi, mentre diminuivano la falcizzazione nei globuli rossi ottenuti da pazienti con SCD, senza compromettere la vitalità o la maturazione delle cellule; suggerendo la perdita della funzione di HRI è ben tollerata. In esperimenti di proof-of-concept, Blobel e Shi hanno ulteriormente esaminato se un farmaco che inibisce l’HRI potrebbe essere più efficace se combinato con altri farmaci progettati per aumentare l’emoglobina fetale. Gli scienziati hanno combinato la deplezione dell’HRI con il trattamento con pomalidomide, un farmaco sperimentale noto per aumentare l’emoglobina fetale. Nelle colture cellulari, l’uso della deplezione di HRI e pomalidomide insieme ha avuto un effetto più forte rispetto all’utilizzo di ciascun approccio separatamente, supportando l’idea di una terapia di combinazione per SCD. Un’altra potenziale applicazione di questo risultato potrebbe essere in un’altra malattia ematica ereditaria, la beta-talassemia, che coinvolge anche l’emoglobina anormale. Sebbene la beta-talassemia possa essere causata da molte diverse mutazioni, un sottogruppo di pazienti beta-talassemici potrebbe trarre beneficio da futuri trattamenti che hanno come bersaglio l’HRI.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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