Il cancro al seno è uno dei tumori più comuni negli Stati Uniti, colpisce 1 su 8 donne. Circa l’80% di tutti i tumori al seno sono positivi al recettore dell’estrogeno (ER+), in cui la crescita del cancro è alimentata dagli estrogeni. Una scoperta che potrebbe avere implicazioni per lo sviluppo di trattamenti più precisi per il carcinoma mammario ER-positivo è stata fatta da Marco Padilla-Rodriguez, PhD, un neolaureato del UA College of Medicine – Tucson’s Graduate Program in Molecular Medicine. Il Dr. Padilla-Rodriguez ha districato alcuni dei misteri di una proteina chiamata EVL – (evil; che significa “malvagia”) – che si ritiene riduca la capacità del carcinoma mammario ER-positivo di diffondersi in altre parti del corpo. Come studente laureato, la Dr.ssa Padilla-Rodriguez ha collaborato con Ghassan Mouneimne, PhD, professore associato di Medicina cellulare e molecolare, e un gruppo di ricercatori internazionali che hanno utilizzato dati epidemiologici per confrontare i pazienti con cancro al seno che assumevano terapia ormonale sostitutiva al momento della diagnosi con quelli che non lo erano. Hanno analizzato i dati genetici per identificare l’EVL come un importante regolatore della capacità delle cellule tumorali di diffondersi e hanno condotto esperimenti di follow-up in vitro.
I tumori al seno ER-positivi sono costellati di recettori per gli estrogeni, che sono come i serbatoi di gas che possono essere riempiti con estrogeni, alimentando la crescita del cancro. I pazienti ora sono trattati con chirurgia e chemioterapia, tipicamente seguiti con farmaci anti-estrogenici, come il tamoxifene, che riducono la recidiva del cancro tagliando l’approvvigionamento di carburante delle cellule del cancro al seno. La storia degli estrogeni non è “in bianco e nero”, comunque. Il cancro è più pericoloso quando le cellule si liberano dal tumore originale e viaggiano verso altre aree del corpo, un processo chiamato metastasi. Ma le cellule tumorali possono replicarsi senza metastatizzare, rimanendo contenute nel loro sito originale. Sebbene l’estrogeno aumenti il rischio di iniziare il cancro al seno e ne alimenti la crescita, non sembra promuovere le metastasi. “Nel cancro al seno, l’estrogeno è collegato alla crescita del tumore, ma sembra anche sopprimere la capacità del cancro di diffondersi”, ha detto la Dr.ssa. Padilla-Rodriguez. “La crescita del tumore e la capacità di diffusione del tumore non sono sempre collegate: potresti avere un tumore grande, ma rimane contenuto, potresti avere un piccolo tumore che si diffonde in tutto il corpo”.
Il Mouneimne Lab ha analizzato i set di dati genetici per identificare l’EVL come fattore per domare gli effetti cancerogeni dell’estrogeno. Hanno scoperto che l’estrogeno migliora la produzione di EVL, che sembra mantenere le cellule tumorali contenute nel sito del tumore originale. Gli studi di biologia molecolare (immuno-precipitazione e ChIP) hanno dimostrato che l’EVL è un bersaglio trascrizionale autentico di ER-alfa. In particolare, EVL è un soppressore caratterizzato di invasione delle cellule del cancro al seno, rendendolo un candidato ideale per mediare gli effetti protettivi di ER contro l’invasione. Man mano che i livelli di estrogeni diminuiscono, aumentano anche i livelli di EVL, liberando le cellule tumorali per invadere i tessuti circostanti – il primo passo nella metastasi. Il ruolo di EVL nella regolazione del citoscheletro di actina di una cellula potrebbe essere la chiave della sua capacità di sopprimere il movimento cellulare. Il Dr. Padilla-Rodriguez ha spiegato: “In questo studio, abbiamo studiato questo potenziale ruolo protettivo degli estrogeni contro la disseminazione e la metastasi del cancro. In una meta-analisi, compresi 17.197 pazienti di 10 studi clinici trasversali, abbiamo riscontrato che il carico metastatico nei pazienti che hanno sviluppato il cancro al seno durante il trattamento con estrogeni era ridotto”.
“Inoltre, abbiamo scoperto che ER è associato a una capacità invasiva inferiore. Le cellule hanno scheletri, proprio come abbiamo uno scheletro e l’actina è un tipo di scheletro. A differenza del nostro scheletro, l’actina può essere rimodellata, come i pezzi di Lego che vengono modellati in diverse strutture. A seconda di come una cellula riorganizza il suo citoscheletro di actina, potrebbe essere più probabile rimanere in un posto, aderendo alle cellule adiacenti, o potrebbe avere la capacità di migrare, strisciare lontano da altre cellule come un bruco microscopico. Generalmente, le cellule amano aggregarsi: quando le trattiamo con farmaci anti-estrogenici, l’actina permette alla cellula di staccarsi e di seguire la sua strada”. Pertanto, nel carcinoma mammario ER+ i due componenti centrali della metastasi, la crescita e la disseminazione del tumore, sono potenzialmente regolati da meccanismi antagonisti, suggerendo che la fase di disseminazione è distinta dalla fase di crescita; questo concetto è coerente con il tasso di recidiva significativo (30%) ma il tempo di remissione lungo (> 5 anni) di questo sottotipo di cancro al seno. È importante sottolineare che la maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario ER+ riceve terapie anti-estrogeniche adiuvanti estese.
Nonostante le prove schiaccianti che dimostrano l’efficacia di queste terapie nel ridurre la recidiva del tumore, circa un terzo dei pazienti trattati sono affetti da tumori ricorrenti e altamente invasivi. Lo studio solleva la questione se l’inibizione dell’ER potrebbe potenzialmente down-regolare EVL e aggravare l’invasione tumorale e la diffusione di questi tumori ricorrenti. Il team crede in un paradigma emergente che devia dalla visione semplicistica, che la metastasi è mediata da una via di trasduzione del segnale primario sregolato, direttamente associato alla trasformazione maligna. Piuttosto, perché le metastasi avvengano, le cellule tumorali hanno bisogno di una riprogrammazione per acquisire proprietà invasive e superare i meccanismi regolatori antagonisti che promuovono la crescita. Uno dei prossimi passi è imparare come sfruttare l’interazione di EVL con gli estrogeni per sviluppare trattamenti di combinazione per i pazienti con tumori ER-positivi. Mentre i farmaci anti-estrogenici come il tamoxifene favoriscono la crescita del tumore, possono anche indirettamente ridurre i livelli di EVL, accelerando l’invasione delle cellule tumorali rimanenti dei tessuti vicini. Il team sta ora lavorando con Tech Launch Arizona per commercializzare un metodo per misurare i livelli di EVL nei tumori al seno ER-positivi, con la speranza che un giorno tale diagnostica possa essere utilizzata per espandere le opzioni di medicina personalizzata per le pazienti con carcinoma mammario.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Padilla-Rodriguez M et al. Nat Commun. 2018 Jul 30; 9(1):2980.
Tavares S et al., Janody F. Nat Commun. 2017 May 16;8:15237.
Andres SA, Wittliff JL. Horm Mol Biol Clin Invest. 2012; 12(1):377.