Quando il tessuto è danneggiato, uno dei primi responder del sistema immunitario infiammatorio del corpo sono i macrofagi, cellule che sono comunemente pensate come “operai edili” che rimuovono i detriti tissutali danneggiati e iniziano la riparazione. Tuttavia, l’infiammazione prolungata favorisce la progressione di molte malattie, tra cui l’obesità. Ora, una classe comune di farmaci usati per trattare il diabete è stata trovata per esercitare un controllo potente sui macrofagi controllando il combustibile metabolico che usano per generare energia. Mantenere i macrofagi da esagerare nel lavoro può inibire l’insorgere dell’obesità e del diabete a seguito dell’infiammazione tissutale. Questi risultati sono dettagliati in uno studio pubblicato online questo mese su Genes and Development condotto da Mitchell Lazar, MD, PhD, direttore dell’Istituto per il diabete, l’obesità e il metabolismo nella Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.
La sovra-alimentazione provoca un accumulo di grasso che può danneggiare significativamente i tessuti. Quando ciò accade, i macrofagi si infiltrano nei tessuti colpiti, sequestrano gli acidi grassi liberi e aiutano a riparare il tessuto danneggiato – agendo essenzialmente come protettore del corpo durante i periodi di stress metabolico. Tuttavia, lo stress prolungato su questi tessuti attiva caratteristiche infiammatorie nei macrofagi che contribuiscono a diversi effetti sistemici dell’obesità, tra cui diabete, aterosclerosi e malattie cardiovascolari. I farmaci per il diabete chiamati tiazolidinedioni (TZD) controllano l’espressione genica prendendo di mira un fattore chiamato PPAR gamma. “Era noto che la gamma PPAR è importante perché i macrofagi entrino in uno stato attivo per ridurre l’infiammazione e promuovere la guarigione delle ferite”, ha detto la co-autrice Victoria Nelson, PhD, nel laboratorio di Lazar. “Ma volevamo sapere se questo fosse controllato attraverso il metabolismo dei macrofagi.”
Il team di Lazar ha scoperto che i TZD, che agiscono attraverso la gamma PPAR, promuovono il metabolismo dell’amminoacido glutammina, necessario per l’attivazione dei macrofagi. Il team ha scoperto che i macrofagi privi di PPAR gamma non sono in grado di utilizzare la glutammina aminoacidica come fonte di energia cellulare e diventano più suscettibili alla stimolazione infiammatoria. Sia glutammina che PPARγ sono state implicate nell’attivazione alternativa (AA) dei macrofagi. PPARy era richiesto per l’espressione genica dell’interleuchina 4 (IL-4) e per la stimolazione della respirazione dei macrofagi. In effetti, i macrofagi non stimolati privi di PPARγ contenevano elevati livelli di acido itaconico, un metabolita associato all’infiammazione. Inoltre, le cellule avevano una espressione genica di tipo infiammatorio che, in modo notevole, ha impoverito di glutammina i macrofagi. Quindi, PPARγ funziona come un checkpoint, proteggendo dall’infiammazione ed è permissivo per l’attivazione alternativa facilitando il metabolismo della glutammina.
Non meraviglia che questa scoperta sia stata fatta a carico di un farmaco. Ligandi naturali del PPAR-gamma e di suoi congeneri sono i famosissimi acidi grassi omega-3. Di questi la letteratura scientifica è colma di prove riguardo alla loro capacità di sopprimere le reazioni infiammatorie a carico dell’apparato cardiovascolare, osteoarticolare e nervoso, per citare i distretti corporei più investigati. Parte della loro azione, in passato, veniva attribuita all’antagonismo verso alcuni enzimi infiammatori come la cicloossigenasi-2 (COX2). Questa è il bersaglio dei classici farmaci antiinfiammatori FANS (diclofenac, naprossene, indometacina, ibuprofen e i più recenti celecoxib, rofecoxib ed etoricoxib). Ma gli studi a partire dal 2000 hanno provato che gli omega-3 regolano recettori nucleari coinvolti nel metabolismo degli zuccheri e dei grassi (HNF-3, PPARs) nonché, proprio qualche anno fa, anche dei recettori di superficie (FFA4/GPR120).
Questo amplia notevolmente il loro raggio di azione. Queste informazioni permetteranno di giustificare l’uso dei farmaci TZD nel trattamento delle infiammazioni sistemiche che accompagnano molte malattie croniche, incluse l’obesità, lo stesso diabete e le sue complicanze.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Nelson VL et al., Lazar MA. Genes Dev. 2018 Jul 13.
Hill DA et al. PNAS USA 2018 May 29;115(22):E5096-E5105.
Lazar MA. J Clin Invest. 2018 Jun 1; 128(6):2202-2204.
Dammone G et al., Feige JN. Int J Mol Sci. 2018 Jul 13;19(7).