I ricercatori hanno identificato un enzima che svolge un ruolo chiave in un meccanismo biologico comune a molti disturbi infiammatori cronici. L’enzima è chiamato citidina monofosfato chinasi 2 (CMPK2) e attiva NLRP3, una molecola che innesca l’infiammazione. Gli scienziati sapevano già che trovare un modo per bloccare NLRP3 senza influenzare altri inflammasomi potrebbe portare a nuovi trattamenti per molte condizioni infiammatorie. È già noto che l’inflammasoma NLRP3 disregolato provoca un’infiammazione incontrollata, che è alla base di molte malattie croniche. Ma senza una chiara comprensione dei percorsi molecolari coinvolti nell’attivazione di NLRP3, non è stato possibile progettare farmaci che lo bloccano in modo specifico. L’infiammazione è uno stato biologico alterato di cellule e tessuti che si verifica in risposta a agenti infettivi, lesioni meccaniche o stress. La risposta è complessa e innescata da complessi molecolari chiamati inflammasomi.
Lo stato di infiammazione apporta benefici potenziali in quanto può guarire, ripristinare la salute e garantire la sopravvivenza. Ma questo succede a un costo. Durante l’infiammazione, c’è un “declino nella normale funzione” delle cellule e dei tessuti colpiti mentre la minaccia viene eliminata o la riparazione ha luogo. In condizioni a breve termine, i benefici dell’infiammazione superano i costi. L’infezione si cancella, la ferita viene guarita e viene ripristinata la normale funzione tissutale. Ma quando lo stato di infiammazione persiste, i costi superano i benefici. Per qualche ragione, il trigger stimolante non può essere rimosso e si sviluppa una malattia infiammatoria cronica (flogosi cronica). Durante lo stato di infiammazione, c’è un forte aumento di una citochina chiamata interleuchina 1 beta (IL-1b). Gli inflammasomi controllano la produzione e il rilascio di IL-1b, un passo importante per molti eventi cellulari che si verificano durante l’infiammazione, inclusa la proliferazione e la morte.
NLRP3 è molto attivo in questo processo. Rileva diversi stimoli dalle minacce nocive ai cambiamenti dei tessuti. Questi vanno dalla polvere di silice e di amianto, ai microcristalli di acido urico e fosfati che causano l’infiammazione nella gotta o nell’artrite. Nel loro studio, il Prof. Michael Karin – dell’Università della California, San Diego – e il team si sono concentrati su CMPK2 e il ruolo chiave che l’enzima gioca nell’attivazione del NLRP3 nella produzione di IL-1b e nel successivo sviluppo di condizioni infiammatorie croniche. CMPK2 è una chinasi nucleotidica. Trasforma citidina mono-fosfato (CMP) in citidina di-fosfato (CDP) a spese dell’ATP. Non è noto se il CDP sia ulteriormente trasformato in CTP o in un altro metabolita; il team non ha ottenuto dati su questo argomento. Tuttavia, l’enzima non è libero nel citoplasma, piuttosto è localizzato nei mitocondri. Così gli scienziati si chiedono come da un altro compartimento, CMPK2 potrebbe influenzare NRLP3 e quindi la produzione di IL-1 attraverso l’espressione genica.
Hanno tuttavia scoperto che la sintesi del DNA mitocondriale viene indotta dopo l’innesco dei recettori Toll-like ed è cruciale per la segnalazione NLRP3. I recettori Toll-like di superficie segnalano tramite gli adattatori MyD88 e TRIF per attivare la trascrizione di CMPK2, un enzima che fornisce i deossinucleotidi per la sintesi del mtDNA. La sintesi del mtDNA dipendente da CMPK2 è necessaria per la produzione di frammenti di mtDNA ossidato dopo esposizione a attivatori NLRP3. Il mtDNA ossidato, quindi, si associa al complesso di inflammasoma NLRP3 che porta alla sua attivazione. In passato, i farmacologi hanno già preso di mira con successo alcuni degli enzimi di questo gruppo, per scoprire farmaci contro i tumori. La scoperta, che è stata riportata in un articolo ora pubblicato sulla famosissima rivista Nature, potrebbe portare a nuovi farmaci per il trattamento di diverse malattie legate all’infiammazione, che comprendono la gotta, l’artrosi, il Parkinson, l’Alzheimer e il cancro.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Zhong Z et al., Karin M. Nature. 2018 Jul 25.
Wright HL et al. J Leukoc Biol. 2017; 101(3):785-795.
Xu Y et al. J Biol Chem. 2008 Jan 18; 283(3):1563-71.