Sono ancora moltissime le malattie neurologiche che non hanno una spiegazione a livello genetico. Da oggi ce ne è una in meno. Un team internazionale di scienziati, compresi i ricercatori del Baylor College of Medicine, ha scoperto mutazioni del gene IRF2BPL che sono associate a una malattia neurologica precedentemente non diagnosticata in sette individui non imparentati. I ricercatori suggeriscono che queste mutazioni che causano la malattia portano ad una perdita della funzione della proteina e che il gene IRF2BPL è necessario per la corretta funzione neuronale. Sfortunatamente, la normale funzione del gene candidato è scarsamente conosciuta, ma i ricercatori del Centro di screening degli organismi modello dell’UDN guidati da Drs. Bellen, Michael Wangler e Shinya Yamamoto, assistenti professori di genetica molecolare e umana presso il Baylor College of Medicine, erano già interessati a questo gene perché era presente in una lista di geni candidati all’autismo. Inoltre, il primo autore, il dott. Paul Marcogliese, associato PhD di Genetica Molecolare e Umana presso Baylor, stava creando reagenti per studiare il gene nel moscerino della frutta (Drosophila).
Questo progetto è iniziato quando il Dr. Loren D.M. Pena, professore associato di Pediatria, e la dott.ssa Vandana Shashi, professore di Pediatria presso il sito clinico della Duke of the Undiagnosed Disease Network (UDN), hanno identificato un paziente che presentava una grave condizione neurologica senza una diagnosi. Il DNA del paziente e della famiglia era stato sequenziato e indicava che il gene IRF2BPL era un candidato che poteva causare la malattia. Dopo il primo paziente, ne sono venuti altri sei. Cinque di loro presentavano caratteristiche neurologiche simili: erano nati sani ma, tra i 3 ei 5 anni, hanno iniziato a mostrare una progressiva e grave regressione neurologica compresi basso tono muscolare e forza muscolare (ipotonia), l’assenza di coordinazione e perdita di pieno controllo del movimento del corpo (atassia). Intorno al loro decimo compleanno, molti di loro erano su una sedia a rotelle. Gli altri due casi presentavano caratteristiche più blande, che mostravano ritardo dello sviluppo globale e convulsioni.
Le indagini dei ricercatori hanno dimostrato che le cinque persone che presentano la condizione neurologica più grave hanno presentato una mutazione nonsenso di IRF2BPL, ovvero una mutazione che introduce un segnale di “stop” all’interno della regione codificante la proteina del gene. Questo tipo di mutazione comporta la produzione di una proteina troncata che di solito non può soddisfare la funzione della proteina normale. I due individui che presentano condizioni neurologiche più lievi, d’altra parte, portano una mutazione missenso. In questo caso, la mutazione ha cambiato una singola “lettera” nel codice genetico della proteina con la conseguente sostituzione di un amminoacido per un altro nella proteina prodotta dal gene. Sia le mutazioni nonsenso che missenso sono nuove nei pazienti, il che significa che non sono presenti nei loro genitori. Anche le mutazioni sono dominanti; solo una delle due copie del gene è difettosa nei pazienti, e questo è sufficiente per causare la malattia. Per saperne di più sul gene IRF2BPL che potrebbe collegarlo al disturbo neurologico umano, i ricercatori hanno effettuato esperimenti nella Drosophila.
Questo modello animale esprime un gene chiamato Pits, che è l’equivalente della mosca della frutta di IRF2BPL umano. È interessante notare che il team ha scoperto che l’abbattimento parziale di Pits provocava una neurodegenerazione che incideva progressivamente sulle funzioni motorie quando le mosche invecchiavano. Quindi, una caratteristica comune tra la condizione umana e quella della mosca è che entrambi sono un tipo di neurodegenerazione progressiva. I ricercatori hanno anche esaminato cosa stava succedendo a livello cellulare, in particolare le conseguenze di eliminare Pits solo nei fotorecettori negli occhi (retina) della Deosophila. Mentre i moscerini erano giovani i fotorecettori andavano bene, ma mostravano segni di degenerazione in quelli anziane. Studi di microscopia elettronica hanno rivelato un numero di strutture cellulari alterate e l’accumulo di goccioline lipidiche, che sono noti per influenzare negativamente la funzione neuronale.
Inoltre, i ricercatori hanno modificato geneticamente le drosofile per esprimere i geni mutati di IRF2BPL trovati nei pazienti. Esprimere le gravi mutazioni nonsenso ha provocato una drastica perdita di funzione, e l’espressione di una delle mutazioni missenso che causa una condizione neurologica più leggera negli umani ha provocato una perdita parziale della funzione. Il Dr. Marcogliese commenta positivamente: “Nel loro insieme, i nostri risultati indicano che IRB2BPL e Pits sono geni essenziali per il sistema nervoso di entrambi gli esseri umani e moscerini della frutta e la loro perdita o interruzione si traduce in una varietà di condizioni neurologiche. Adesso vogliamo trovare modi per migliorare o prevenire la condizione. La partnership tra medico e ricercatore è stata particolarmente eccitante, poiché il lavoro sui moscerini della frutta ha fornito ulteriori prove convincenti che IRF2BPL è una proteina importante per lo sviluppo e la stabilità neurologica. E i moscerini sono stati cruciali nel fornire informazioni per classificare le varianti in IRF2BPL come una probabile diagnosi”.
Lo studio appare nell’American Journal of Human Genetics.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Kim KS, Marcogliese PC et al. PNAS USA 2018 May 29; 115(22):E5164-E5173.
Marcogliese PC et al. Hum Mol Genet. 2017 Apr 1; 26(7):1247-1257.