Il neuroblastoma si forma nel sistema nervoso periferico ed è una delle forme più comuni di cancro solido nei bambini piccoli. La malattia colpisce principalmente neonati e bambini intorno ai 2 anni, e mentre in alcuni casi i tumori possono scomparire di loro spontanea volontà, la maggior parte sono aggressivi, dando metastasi che sono resistenti alle moderne combinazioni di chirurgia, radioterapia e chemioterapia intensiva. Le forme più aggressive di neuroblastoma sono spesso associate a un gene MYCN più attivo, che guida la crescita e la diffusione delle cellule tumorali e inibisce la maturazione delle cellule. MYCN è un membro della famiglia di fattori di trascrizione MYC, che sono i principali regolatori di un’ampia gamma di processi cellulari fondamentali, tra cui sopravvivenza, proliferazione e differenziazione, molti dei quali sono legati all’iniziazione e alla progressione del tumore. Durante lo sviluppo normale, l’alta espressione di MYCN è limitata all’embriogenesi, ad alcune aree del cervello e ai reni. Al contrario, i suoi livelli di espressione sono generalmente molto bassi nei tessuti adulti, tranne nei linfociti B in via di sviluppo. L’estrogeno, l’ormone sessuale femminile, è noto che può svolgere un ruolo importante nel neuroblastoma.
In esperimenti di laboratorio, i ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia dimostrano che il trattamento con estrogeni e la sovraespressione del recettore dell’estrogeno inducono le cellule maligne di neuroblastoma a maturare in cellule simili a neuroni. La ricerca del team si concentra in particolare sull’attività di questo gene e su come si rapporta al neuroblastoma. La professoressa Marie Arsenian-Henriksson del Dipartimento di Microbiologia, Biologia Tumorale e Cellulare, Karolinska Institutet, spiega: “Il MYCN è spesso visto solo come un indicatore di una prognosi infausta, ma è fondamentale per la malattia ed è un possibile bersaglio per nuovi farmaci. In uno studio precedente, abbiamo scoperto che l’attivazione dei risultati MYCN nella formazione di specifici microRNA, che sono molecole di RNA relativamente piccole che regolano le proteine. Alcuni di questi microRNA disabilitano il recettore dell’estrogeno ER-alfa. “Il presente studio dimostra che l’inibizione di queste molecole di microRNA o terapia estrogenica in combinazione con una sovraespressione del recettore degli estrogeni possono causare cellule di neuroblastoma aggressive con attivazione di MYCN per maturare in cellule simili a neuroni che si comportano più come normali cellule.
I ricercatori hanno studiato il tessuto tumorale dalle biopsie dei pazienti, quindi hanno isolato le cellule tumorali e le hanno trapiantate nei modelli murini per neuroblastoma. Nei topi, le cellule simili ai neuroni non crescevano così rapidamente come le cellule tumorali originali. Analisi del tessuto tumorale da pazienti mostrano che quelli con un alto livello del recettore degli estrogeni, hanno un tasso di sopravvivenza migliore rispetto a quelli con un basso. I risultati estendono i risultati precedenti del gruppo, che ha identificato il recettore alfa glucocorticoide (GR-alfa) e altri quattro recettori nucleari come bersagli diretti del MYCN e come proteine associate a un miglioramento della sopravvivenza. Curiosamente, sia ERα che GR sono legati all’induzione della differenziazione e alla diminuzione della vitalità cellulare. Poiché gli effetti osservati erano solo parziali, abbiamo ipotizzato che diversi altri recettori agissero in concerto per promuovere la differenziazione neuronale e quindi interferire con la tumorigenesi. Il professor Arsenian-Henriksson conclude: “I nostri dati suggeriscono che l’estrogeno potrebbe essere un metodo terapeutico per i pazienti che esprimono alti livelli del recettore degli estrogeni. Un’altra possibile terapia potrebbe comportare la deregolazione del MYCN o la sovraregolazione del recettore degli estrogeni e quindi il trattamento con estrogeni. Tra l’altro, abbiamo dimostrato in precedenza che la deregolazione di MYCN conduce ad un’alta espressione del recettore ER-alfa”.
Lo studio, pubblicato sulla famosa rivista PNAS, offre quindi speranze di nuove possibilità terapeutiche.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Dzieran J et al. Arsenian-Henriksson M. PNAS USA. 2018 Feb 6.
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