Gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto una nuova strategia per uccidere i tumori, compresi alcuni tumori al seno triplo-negativi, senza danneggiare le cellule sane, una scoperta che potrebbe portare a più modi per trattare i tumori riducendo gli effetti collaterali. Lo studio, pubblicato di recente su Nature Communications, mostra che una molecola in cellule, chiamata Rad52, ripara speciali tipi di DNA danneggiato che si accumulano in alcuni tumori. Un futuro terapeutico potrebbe inibire Rad52, privando le cellule tumorali di questa proteina di riparazione. “Questo potrebbe darci un modo per uccidere i tumori senza danneggiare le cellule normali”, dice Xiaohua Wu, PhD, professore alla Scripps Research e autore senior dello studio. “Questo è il futuro, questo è l’obiettivo per i trattamenti mirati contro il cancro – per rendere questi trattamenti una parte della medicina di precisione”. Wu e i suoi colleghi indagano su come cellule apparentemente sane possano diventare cancerose, con un occhio rivolto a sfruttare le differenze tra tumori e cellule sane per sviluppare nuovi approcci terapeutici. I colpevoli possono essere diversi da paziente a paziente, quindi la chiave per uccidere specifici tipi di cancro è studiare i ruoli di base delle proteine.
Un sottotipo di cancro è il carcinoma mammario triplo negativo, che costituisce il 10-20% delle diagnosi di cancro al seno. Questa forma aggressiva colpisce circa 28.000 donne americane ogni anno. La nuova ricerca mostra come sfruttare una debolezza in alcuni tumori al seno triplo-negativi. Alcuni di questi tumori hanno una versione deficiente del gene che codifica per la proteina FANCM. Normalmente questa proteina protegge le regioni del DNA chiamate siti fragili comuni, che tendono a rompersi quando le cellule si dividono. Il team di Wu ha scoperto che i tumori con deficienza di FANCM devono chiamare un gruppo di supporto per riparare il DNA. Questo è quando la proteina Rad52 interviene per riparare il danno al DNA in questi tumori. Questa scoperta è stata una sorpresa perché Rad52 non svolge alcun ruolo essenziale nelle cellule sane. Successivamente, i ricercatori hanno testato cosa sarebbe successo se avessero impedito a Rad52 di funzionare in cellule con deficienza di FANCM. Come sospettavano, le cellule accumulavano rotture del DNA in siti fragili comuni. Non avendo modo di riparare queste interruzioni, le cellule morirono. Esperimenti di follow-up in un modello murino hanno mostrato che sopprimere Rad52 nei tumori FANCM ha ridotto drasticamente la crescita cellulare e tumorale.
Questo fenomeno, quando una cellula muore solo a causa di una combinazione di due difetti, è chiamata letalità sintetica. Solo le cellule con entrambi i difetti moriranno. Ciò significa che i farmaci che inibiscono Rad52 non danneggerebbero le cellule sane, che hanno sufficiente FANCM. Solo le cellule con deficienza di FANCM, come quelle osservate in alcuni casi di cancro al seno triplo negativo, morirebbero. Le cellule normali vanno bene quando Rad52 viene rimosso, quindi è possibile che le potenziali terapie abbiano una tossicità molto bassa. Lo sfruttamento della letalità sintetica sta emergendo come una strategia cruciale nella progettazione dei farmaci antitumorali. In effetti, la Food and Drug Administration statunitense ha recentemente approvato diversi farmaci chiamati inibitori di PARP, che sfruttano anche la letalità sintetica per uccidere i tumori con mutazioni BRCA. Alcune piccole molecole che hanno già preso di mira Rad52 sono state scoperte dopo il 2010; Il Dr. Wu dice che il prossimo passo in questo progetto è quello di sviluppare uno o due potenti inibitori di Rad52, che potrebbero essere testati come candidati per una nuova terapia mirata contro il cancro. Questo studio mostra il motivo per cui è molto importante concentrarsi sulla ricerca di base e poi passare i risultati utili ai pazienti.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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