I ricercatori dello Stevens Institute of Technology e colleghi hanno progettato e sviluppato una nuova classe di molecole che utilizzano un meccanismo mai conosciuto prima che potrebbe arrestare o distruggere i tumori al seno, in particolare per i pazienti con stadi della malattia resistenti ai farmaci o pericolosamente metastatici. La molecola, sviluppata da Abhishek Sharma, un professore di Chimica di Stevens, potrebbe potenzialmente aggiungere all’arsenale di farmaci attivamente sviluppati per degradare o inibire il recettore degli estrogeni, proteine all’interno delle cellule che hanno dimostrato di essere il singolo bersaglio più importante nella terapia del cancro al seno negli ultimi 30 anni. Il lato unico di questi composti è che questo è un tipo fondamentalmente diverso di struttura, che in precedenza non era noto degradare o inibire i recettori degli estrogeni (ER-alfa). Non è la ri-forgia di un farmaco esistente; funziona in un modo completamente diverso. Diverse grandi aziende farmaceutiche hanno investito molto nello sviluppo di tali farmaci, noti come degradatori selettivi dei recettori degli estrogeni, o SERD, a causa dell’enorme potenziale di mercato e delle esigenze cliniche insoddisfatte. Tuttavia, il loro approccio si è concentrato principalmente sulla modifica della struttura dei SERD che sono stati originariamente scoperti decenni fa.
Il problema: molti tumori del cancro al seno diventano resistenti a questi farmaci, richiedendo chemioterapie più tossiche per prevenire la ricaduta e il progredire del cancro. I SERD sono anche difficili da formulare in pillole, e il trattamento richiede iniezioni grandi e dolorose direttamente nei muscoli di un paziente. Più recentemente, i farmaci negli studi clinici sono stati tirati a causa di effetti collaterali. La squadra di Sharma, compresi i biologi e i medici del cancro al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e all’Università dell’Illinois, voleva trovare un modo migliore per trattare il carcinoma mammario, che affligge una donna su otto negli Stati Uniti e decine di milioni in tutto il mondo. Hanno preso una sostanza principale già nota per agire come un buon “dispositivo di homing” per i recettori degli estrogeni e l’ha collegata a una serie di composti sperimentali a catena laterale noti come degrons. Una volta che il dispositivo di homing si attaccava al recettore degli estrogeni, i degrons la degradavano per mezzo del dirottamento di un meccanismo di smaltimento proteico di una cellula tumorale e lo indirizzavano al recettore (una proteina). Il team ha fatto un ulteriore passo avanti, sintetizzando diverse varianti del nuovo composto, ognuna delle quali richiede molte settimane per progettare e produrre.
Hanno quindi testato più di una dozzina di loro per vedere come hanno interagito con i recettori degli estrogeni delle cellule tumorali. Questi nuovi SERD inibiscono potentemente la proliferazione delle cellule del cancro al seno MCF-7 e l’espressione genica bersaglio di ER-alfa, e la loro efficacia è paragonabile a Fulvestrant, un modulatore di ultima generazione (SERM) del recettore degli estrogeni. A differenza del Fulvestrant, il design di tipo modulare PROTAC (chimere mirate alle proteine) di questi nuovi SERD, dovrebbe consentire una facile diversificazione in una libreria di analoghi, per perfezionare ulteriormente le loro proprietà farmacocinetiche inclusa la disponibilità orale. I nuovi composti prendono letteralmente “due piccioni con una fava”, non solo degradando i recettori degli estrogeni e inibendo i segnali cellulari della replicazione, ma anche bloccando l’ormone estrogeno dal legarsi ad esso. È importante sottolineare che i composti hanno anche fortemente inibito la crescita e la proliferazione delle cellule di cancro al seno. Gli scienziati ritengono che questi risultati siano molto promettenti; questa è una nuova struttura molecolare e numerosi analoghi hanno prodotto un’eccellente attività iniziale. Successivamente, il team selezionerà alcuni dei candidati più promettenti dei nuovi composti e li svilupperà in candidati più potenti da testare nei modelli murini.
Il loro lavoro appare nell’ultimo numero di ACS Medicinal Chemistry Letters.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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