L’insonnia è uno dei principali problemi di sonno con una prevalenza stimata tra il 10-15% nella popolazione generale e tra il 30-60% nella popolazione anziana. Inoltre, l’insonnia frequentemente co-si verifica con una vasta gamma di disturbi psichiatrici, tra cui la depressione e l’anoressia. Gli agenti più ampiamente prescritti per il trattamento dell’insonnia sono le benzodiazepine e le non-benzodiazepine, che sono depressivi del sistema nervoso centrale che aumentano la segnalazione del neurotrasmettitore inibitorio acido γ-aminobutirrico (GABA). Questi farmaci, tuttavia, sono afflitti da una vasta gamma di effetti collaterali, tra cui rilassamento muscolare, insonnia di rimbalzo, cambiamenti nell’appetito, sedazione del giorno dopo, effetti amnesici e sviluppo della dipendenza. Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Neuropharmacology, rileva che il miglioramento della segnalazione endogena dei recettori A2a dell’adenosina (A2AR) può essere una strategia alternativa per il trattamento dell’insonnia. Sebbene i recettori A2A inducano fortemente il sonno, i loro effetti cardiovascolari precludono il loro uso nel trattamento dei disturbi del sonno.
Migliorare la segnalazione endogena di A2AR, tuttavia, può essere una strategia alternativa per il trattamento dell’insonnia, poiché i livelli di adenosina nel cervello si accumulano durante la veglia. L’adenosina è stata a lungo nota per rappresentare uno stato di deficienza di energia relativa e per indurre il sonno tramite i recettori dell’adenosina. Sebbene gli agonisti dei recettori dell’adenosina A2A inducano fortemente il sonno, i loro effetti avversi cardiovascolari precludono il loro uso nel trattamento dei disturbi del sonno. I ricercatori dell’Istituto Internazionale di Medicina Integrata del Sonno dell’Università di Tsukuba, sono riusciti a identificare il primo modulatore allosterico positivo per i recettori A2a dell’adenosina e hanno dimostrato che il miglioramento del segnale del recettore A2a induce il sonno che è indistinguibile dal componente principale del sonno naturale, noto come sonno a onde lente (SWS), in quanto è caratterizzato da onde cerebrali lente e ad alta tensione, senza alterare la funzione cardiovascolare.
I ricercatori hanno scoperto che l’acido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodofenil)-ammino) benzoico, chiamato modulatore allosterico positivo (PAM)-1, ha migliorato la segnalazione del recettore A2AR e ha indotto il sonno ad onde lente, senza influenzare temperatura corporea nei topi maschi dopo somministrazione intraperitoneale. Un modulatore allosterico positivo può evocare risposte selettive del recettore A2a fisiologico perché, a differenza di un agonista del recettore A2a, le sue azioni sono limitate a quando e dove viene rilasciata l’adenosina. Inoltre, in contrasto con l’agonista A2A CGS-21680, il PAM-1 non ha influenzato la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca. Sebbene i topi siano l’organismo modello più comunemente usato nella malattia umana, i risultati nei topi, tuttavia, spesso non sono sempre affidabili per prevedere i risultati degli studi umani. Tuttavia, il team crede fermamente che i modulatori allosterici dei recettori A2a possano aiutare le persone con problemi di sonno ad addormentarsi. E’ interessante sapere che, di contro, l’antagonista naturale dei recettori A2A è la caffeina, che tutti sanno bene impedire la presa di sonno a patto di rinunciare al piacere di un buon caffè dopo cena. Gli studenti universitari conoscono bene i suoi effetti nel periodo pre-esame.
Il chimico farmaceutico Dr. Tsuyoshi Saitoh, un altro autore principale del documento, ha dichiarato: “Rimangono ancora molti ostacoli da superare nella generazione di un nuovo farmaco per il trattamento dell’insonnia negli esseri umani, ma crediamo che la nostra scoperta sbloccherà lo sviluppo della prossima generazione di sonniferi”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Korkutata M, Saitoh T et al. Neuropharmacology 2018 Oct 15.
Qiao H, Ye X, Bai X et al. Neurosci Lett. 2017 Oct; 659:48-53.
Huang ZL, Zhang Z, Qu WM. Int Rev Neurobiol. 2014; 119:349-71.