Un nuovo vaccino contro l’HIV candidato della Scripps Research sormonta gli ostacoli tecnici che hanno ostacolato i precedenti sforzi del vaccino e stimola una potente risposta anticorpale anti-HIV nei test sugli animali. La nuova strategia del vaccino, descritta in un articolo pubblicato su Science Advances, è basata sulla proteina dell’involucro dell’HIV, Env. Questa complessa molecola che cambia forma è notoriamente difficile da produrre nei vaccini in modo tale da indurre un’immunità utile all’HIV. Tuttavia, gli scienziati della Scripps Research hanno trovato un metodo semplice ed elegante per stabilizzare le proteine Env nella forma desiderata, anche per diversi ceppi di virus. Montate su particelle simil-virali per imitare un intero virus, le proteine Env stabilizzate hanno provocato solide risposte anticorpali anti-HIV nei topi e nei conigli. I vaccini candidati basati su questa strategia vengono ora testati nelle scimmie. Il ricercatore principale Jiang Zhu, professore associato presso il Dipartimento di Biologia Strutturale e computazionale integrata di Scripps Research, considera questo nuovo approccio come una soluzione generale ai problemi di vecchia data della progettazione del vaccino anti-HIV. Consentirà di sommare fino a 30 anni di sforzi dedicati a combattere l‘infezione da HIV attraverso lo sviluppo di un vaccino.
Copie di Env studiano la superficie dell’HIV; la loro funzione principale è quella di afferrare le cellule ospiti e introdursi in esse per avviare l’infezione. Poiché Env svolge questo ruolo cruciale nell’infezione ed è la struttura virale con la maggiore esposizione al sistema immunitario di un ospite infetto, è stato l’obiettivo principale degli sforzi del vaccino contro l’HIV. L’idea è stata quella di inoculare le persone con l’intera proteina Env o sue subunità per stimolare la produzione di anticorpi Env-binding, nella speranza che questi anticorpi impediscano all’HIV di infettare le cellule ospiti nelle future esposizioni al virus. Finora, ovviamente, nessun vaccino contro l’HIV è stato efficace negli studi clinici su larga scala. Molti ricercatori ritengono che un vaccino contro l’HIV possa funzionare se presenta le proteine Env al sistema immunitario, in un modo che ricorda da vicino la forma di Env su un virus reale prima che abbia infettato una cellula. Ma presentare correttamente Env è stata una grande sfida. Su un virus HIV, Env sporge dalla membrana virale in gruppi stretti di tre, chiamati trimeri, e queste strutture complesse adottano forme radicalmente differenti prima e dopo l’infezione delle cellule. Ricercatori di vaccini contro l’HIV, nonostante anni e decine di milioni di dollari di sperimentazione, non sono riusciti a trovare un metodo ampiamente applicabile per stabilizzare i trimeri Env nella forma desiderata pre-infezione.
Le soluzioni di stabilizzazione del trimero che sono state segnalate finora hanno funzionato per alcuni ceppi di HIV ma non sono state generalizzabili. La “metastabilità” del trimero Env, come viene chiamato, è stata davvero un problema centrale per la progettazione del vaccino contro l’HIV basata sui trimeri. Il dott. Zhu, specializzato in Biofisica, ha cercato una soluzione più generale al problema di stabilità dell’Env e in un documento nel 2016 lui e i suoi colleghi di Scripps Research hanno riferito che la modifica di una breve sezione elastica di Env chiamata HR1 potrebbe fare il trucco, permettendo a Env di rimanere nella forma “chiusa” pre-infezione. Nel nuovo studio, lui e il suo team hanno dimostrato che questa strategia funziona davvero per i trimeri Env di diversi ceppi di HIV che circolano in diverse parti del mondo. Questo approccio UFO (“prefusion-optimised puri”), come lo chiamano, produce trimeri Env che sono stabilizzati nella forma chiusa e possono essere prodotti in modo efficiente, con un bisogno sorprendentemente piccolo di purificazione, nei tipi di cellule normalmente utilizzate nella produzione biotecnologica. Ormai i ricercatori hanno apportato questa modifica a Envs da 30 a 40 ceppi di HIV diversi, e nella maggior parte dei casi ha funzionato a meraviglia. Hanno ulteriormente ottimizzato la strategia del vaccino collegando geneticamente i trimeri di Env stabilizzati, fino a 60 alla volta, a singole nanoparticelle che imitano la forma globulare di un intero virus.
In questo modo la molecola del vaccino, sebbene artificiale e priva del materiale genetico per la replicazione virale, sembra molto simile al vero sistema immunitario e stimola una reazione più forte. Nei topi, Zhu e il suo team hanno scoperto che un vaccino campione di Env-on-nanoparticelle, in sole otto settimane, ha provocato anticorpi che nei test di laboratorio hanno neutralizzato con successo un ceppo HIV circolante naturalmente – di un tipo a cui i vaccini candidati precedenti hanno generalmente fallito. Questa è la prima volta che un vaccino contro l’HIV candidato ha indotto questo tipo desiderato di risposta anticorpale nei topi. Analogamente risultati senza precedenti sono stati ottenuti nei conigli, dimostrando che l’approccio basato su nanoparticelle è chiaramente superiore all’utilizzo di proteine Env isolate – esso suscita una risposta significativamente più forte e lo fa molto più rapidamente. Ulteriori test sono ora in corso in 24 scimmie presso il National Primate Center del National Institute of Health sponsorizzato a San Antonio, in Texas. Dr Zhu e Scripps Research hanno concesso in licenza la loro tecnologia di vaccinazione contro l’HIV a una società di startup, Ufovax LLC, che sta sponsorizzando i test in corso. L’azienda sta testando due vaccini candidati basati su trimeri Env di diversi ceppi di HIV, oltre a un terzo vaccino candidato che è un cocktail di tre vaccini basati su Env.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Castillo-Menendez LR et al. J Virol. 2018 Nov 14.
Chuang GY, Zhou J et al. Structure. 2018 Oct 31.
LaBranche CC et al. PLoS Pathog. 2018 Nov 5;14(11).
Aldon Y et al. Cell Rep. 2018 Sep 18;24(12):3324-3338.
Torrents de la Peña A et al. Retrovirology 2018 Sep 12.