Le cellule epiteliali formano i tessuti che rivestono le superfici esterne degli organi. Le cellule mesenchimali sono cellule mobili normalmente coinvolte in processi come la riparazione delle ferite. La cosiddetta transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) è il processo mediante il quale le cellule epiteliali diventano cellule mesenchimali migratorie. Il cancro dirotta questo processo e diventa più aggressivo fermandolo nel mezzo per formare gli ibridi metastatizzanti.
Secondo una ricerca della Rice University e della Duke University School of Medicine, una piccola proteina frastagliata sembra essere la chiave per il modo in cui le cellule staminali del cancro si differenziano e attivano le metastasi. Scienziati della Rice che hanno formato diverse teorie su come il cancro cresce e si diffonde, collegano i punti per un quadro più completo della meccanica del tumore. Al centro, hanno trovato JAG1, un ligando o una piccola proteina, che interagisce con una via di segnalazione critica per regolare il destino delle cellule. Il loro nuovo articolo negli Atti delle National Academies of Sciences (PNAS), mostra come e perché alcune cellule si differenziano all’interno dei tumori e come si diffondono. I ricercatori guidati dai membri del Centro della Rice per la Fisica Teorica Biologica (CTBP) hanno esteso i loro modelli di cellule staminali ibride del carcinoma epiteliale-mesenchimale, che hanno la capacità non solo di resistere alla chemioterapia ma anche di riunirsi in piccoli gruppi e metastatizzare. Il team della Rice aveva già pubblicato teorie su come le cellule staminali del cancro comunicano tra loro e il mondo esterno, prendendo il controllo del percorso di segnalazione di Notch coinvolto nella segnalazione extracellulare, nella cicatrizzazione delle ferite e nello sviluppo embrionale. In quegli studi, hanno scoperto come i ligandi che attivano il percorso diventano pericolosi per tenere insieme le cellule tumorali in migrazione e aiutarle ad attaccarsi ai tessuti connettivi in nuove posizioni. Il nuovo lavoro trascina tutte le scoperte faticosamente conquistate in un quadro coeso, con JAG1 come il principale sospettato e le proteine infiammatorie in un ruolo di supporto.
I ricercatori della Rice, guidati dai fisici José Onuchic e Herbert Levine, hanno anche descritto per la prima volta come le proteine infiammatorie, compresa la citochina interleuchina-6, amplificano i segnali tra Notch e le proteine JAG che supportano le cellule staminali mesenchimali ibride epiteliali. Gli scienziati hanno sia un modello di EMT, un modello di staminali, un modello di metabolismo del cancro e un modello di Notch-delta. In un sistema reale, tutti questi modelli sono accoppiati. E in questo caso particolare, mostrano che sotto stress JAG1 è coinvolto in tutti loro. Il percorso notch-delta crea comunicazione tra le cellule, ma le cose diventano problematiche quando il recettore è JAG1 al posto del delta. JAG1 era già noto per essere fondamentale per le cellule per assumere questo stato (ibrido) in cui possono inviare e ricevere segnali e coordinarsi con altre cellule per migrare insieme. Insieme, danno l’immagine completa del motivo per cui i ricercatori credano che JAG1 sia un mediatore cruciale dell’eterogeneità epiteliale-mesenchimale delle cellule nel tessuto e un attore importante in questa fuga metastatica. Il team di Duke guidato dal Dr. Gayathri Devi, professore associato in chirurgia e patologia e direttore del programma del Duke Inflammatory Breast Cancer Consortium, ha visto prove di eterogeneità in esperimenti di laboratorio su cellule di cancro al seno altamente aggressive e infiammatorie. Il team ha utilizzato un nuovo modello di organoide tumorale delle cellule del cancro al seno infiammatorio, che è arricchito con cellule staminali tumorali. Queste sono state sviluppate precedentemente nel laboratorio di Devi per dimostrare che la riduzione della presenza di JAG1 ha influenzato le proprietà staminale del cancro e la capacità di proliferare.
Il Prof. Devi e il Dr. Bocci hanno commentato i risultati: “JAG1 può giocare un ruolo cruciale nella regolazione di questa eterogeneità e inibire i suoi livelli può ridurre significativamente la formazione del tumore. Stiamo ora utilizzando questi modelli di organoidi tumorali derivati dal paziente per identificare obiettivi farmacologici. Le cellule staminali mesenchimali tendono a rimanere vicino alla periferia del tumore, dove sono esposte all’ambiente circostante, in particolare alle proteine infiammatorie sospette. Le cellule all’interno del tumore tendono a diffondersi e diventano ibridi che sono più difficili da distruggere con i farmaci. Questo evidenzia anche il ruolo di un mediatore cruciale, che collega tutti questi diversi assi di progressione del tumore: i ligandi JAG1 sono importanti per il sistema infiammatorio del corpo, quindi ridurre il loro numero comporta rischi. le cellule sono sotto stress, ci sono alti livelli di JAG1 nelle vicinanze, qualsiasi terapia che deriva da questo lavoro sarà correlata al controllo il livello di JAG1, ma non è possibile eliminarlo completamente perché ha funzioni benefiche. Inoltre, c’è un’altra possibilità che JAG-1 potrebbe servire come bersaglio per nuovi strumenti diagnostici. C’è un altro aspetto di ciò che questo lavoro ci aiuta a fare, e questo è per giudicare se un tumore è abbastanza aggressivo da trattare. C’è molta letteratura basata sulla misurazione dei tumori per capire le probabilità che una persona abbia una malattia metastatica. Se saremo in grado di identificare caratteristiche di JAG1 che aiutano a dirci se un tumore è veramente aggressivo, questo sarà anche un risultato importante”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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