L’osso è un tessuto vivente che viene ripetutamente ridotto (riassorbimento osseo) e rifatto (formazione ossea) a poco a poco ogni giorno. Se questo equilibrio collassa e il riassorbimento osseo supera la formazione ossea, la densità ossea diminuisce e può portare all’osteoporosi. L’osteoporosi è una malattia che causa facilmente la frattura delle ossa a causa della riduzione della massa e della qualità ossea. L’invecchiamento è una delle cause principali e si stima che circa 200 milioni di persone siano colpite in tutto il mondo. Le fratture del collo del femore o delle vertebre sono condizioni che possono lasciare una persona costretta a letto, aumentano il bisogno di cure, riducono la qualità della vita, la funzione sistemica e aumentano la mortalità fra gli adulti. Sono disponibili diversi farmaci per il trattamento di questa malattia, ma il numero di farmaci che promuovono la formazione ossea è molto inferiore rispetto a quelli che sopprimono il riassorbimento osseo. Lo sviluppo di molecole che rigenerano le ossa è altamente desiderato. Le sirtuine sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel controllo dell’invecchiamento, delle risposte allo stress, di varie aree del metabolismo e di molte altre funzioni del corpo. Nei mammiferi ci sono sette tipi di sirtuine (SIRTs), tutte con attività enzimatica.
Sebbene SIRT7 sia stato segnalato come coinvolto nel cancro e nel metabolismo dei lipidi, il suo ruolo nel tessuto osseo e nell’invecchiamento osseo non era noto. Recenti esperimenti condotti da un gruppo di ricerca di scienziati giapponesi dell’Università di Kumamoto, hanno dimostrato che i topi privi del gene SIRT7 avevano ridotto la massa ossea. Un’analisi della morfometria ossea ha mostrato che la formazione dell’osso e il numero di osteoblasti (cellule di costruzione delle ossa) erano stati ridotti. Inoltre, i ricercatori hanno ottenuto risultati simili usando topi carenti di SIRT7 specificamente nelle cellule ossee, dimostrando in tal modo che SIRT7 (specifico per osteoblasti) è importante per la formazione dell’osso. La riduzione della formazione ossea è comune nelle persone con osteoporosi e il meccanismo per questa riduzione non è ben noto. Per chiarire il meccanismo, i ricercatori hanno confrontato l’espressione SIRT1, 6 e 7 nel tessuto scheletrico di topi giovani e vecchi e hanno scoperto che SIRT7 diminuiva con l’età. Hanno quindi considerato che questa diminuzione di SIRT7 nei campioni più vecchi potrebbe essere associata a una diminuzione dell’osteogenesi e potrebbe persino essere una causa dell’osteoporosi.
Quando i ricercatori hanno coltivato gli osteoblasti (in vitro) con una ridotta espressione di SIRT7 nel loro prossimo esperimento, la formazione di una massa ossea (nodulo calcificato) è stata marcatamente soppressa rispetto alle colture di osteoblasti normali. Inoltre, l’espressione di geni che indicavano la differenziazione degli osteoblasti era anch’essa diminuita, rivelando così che SIRT7 controlla la differenziazione degli osteoblasti. Per chiarire il meccanismo con cui il SIRT7 osteoblastico regola positivamente la differenziazione degli osteoblasti, i ricercatori hanno studiato l’attività di trascrizione di un fattore regolatore dell’espressione genica essenziale per la loro maturazione. Hanno scoperto che l’attività di trascrizione di SP7 (noto anche come Osterix), una proteina nota per indurre la differenziazione dei pre-osteoblasti in osteoblasti e osteociti maturi, era marcatamente diminuita negli osteoblasti che mancavano del gene SIRT7. Si sono anche resi conto di un altro meccanismo: che per ottenere un’elevata attivazione della trascrizione di Osterix, è importante per SIRT7 deacetilare il residuo di lisina 368 (K368) della proteina Osterix stessa. In altre parole, SIRT7 migliora l’attività trascrizionale di Osterix modificandola chimicamente (deacetilando il residuo di lisina 368).
Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di recuperare la funzionalità degli osteoblasti nella formazione del nodulo calcificato, introducendo un mutante SP7 / Osterix, che deacetilava la sua lisina K368 negli osteoblasti con l’espressione bassa di SIRT7. Il Dr. Tatsuya Yoshizawa della Kumamoto University ha spiegato: “Siamo fiduciosi che i nostri risultati mostrano un nuovo meccanismo per SIRT7, come un enzima deacetilante importante per l’attivazione trascrizionale del regolatore Osterix ed è essenziale per la differenziazione degli osteoblasti. Nelle situazioni in cui SIRT7 non funziona a sufficienza, come in un soggetto anziano, la formazione di osteoblasti è compromessa a causa della bassa attività trascrizionale di SP7 / Osterix. Inoltre, Osterix è soppresso dalla proteina p53, che noi sappiamo essere coinvolta nell’arresto della replicazione cellulare, nella comparsa dei tumori e nell’invecchiamento. Riteniamo che questa riduzione dell’osteogenesi sia associata all’osteoporosi. L’asse SIRT7 – Osterix perciò è un obiettivo promettente per i nuovi agenti terapeutici per il trattamento dell’osteopenia e dell’osteoporosi”. La loro ricerca appare pubblicata nella rivista Nature Communications.
- a cura del D.r Gianfrancesco Cormaci, phD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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