La sindrome della progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia genetica molto rara causata da una mutazione nel gene LMNA (làmin A), che codifica per una proteina dell’involucro nucleare della cellula. Conseguente perdita di 50 amminoacidi influenza le modificazioni cellulari di làmin A, con conseguente produzione di una proteina mutante chiamata progerina. Progerina altera molte delle funzioni cellulari regolate normalmente dal làmin A, causando una localizzazione anomala delle proteine dell’involucro nucleare, alterata organizzazione della cromatina, danno al DNA e instabilità del genoma, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e trascrizione genica alterata tra gli altri. Di conseguenza, la cromatina diventa destabilizzata e innesca un invecchiamento cellulare precoce (senescenza). La malattia colpisce circa 400 persone in tutto il mondo. I pazienti HGPS mostrano un invecchiamento accelerato legato ad un alto rischio di malattie cardiovascolari. L’aterosclerosi è una malattia degenerativa in cui il colesterolo e le cellule immunitarie si accumulano nelle pareti dei vasi sanguigni, formando placche o tappi che ostruiscono il flusso sanguigno. Molti dei fattori che aumentano il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche possono essere controllati da modifiche allo stile di vita, tra cui una dieta sana, attività fisica e smettere di fumare.
Tuttavia, il principale fattore di rischio è l’invecchiamento, che non può essere modificato. Questa situazione è aggravata nei pazienti progeria, le cui arterie presentano molteplici difetti, tra cui la perdita di cellule muscolari lisce e la formazione di placche aterosclerotiche. I ricercatori del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) e dell’Università di Oviedo hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare coinvolto nello sviluppo prematuro dell’aterosclerosi nei topi con HGPS. Inoltre, i risultati, pubblicati sulla rivista EMBO Molecular Medicine, identificano un potenziale bersaglio terapeutico per questa grave malattia genetica, che è caratterizzata dall’insorgenza prematura di malattie cardiovascolari e morte precoce, di solito da infarto o ictus, tra i 6 e 20 anni. Il nuovo studio è stato co-diretto da Vicente Andrés del CNIC e dal Centro de Investigación en Red en Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) e Carlos López Otín dell’Università di Oviedo. Lo studio identifica un meccanismo molecolare coinvolto nello sviluppo accelerato dell’aterosclerosi in progeria. Inoltre, i risultati suggeriscono un possibile trattamento farmacologico che rallenta la progressione dell’aterosclerosi e prolunga la durata della vita dei topi progeroidi.
Poco si sa sui meccanismi alla base della malattia vascolare precoce in progeria perché ci sono così pochi pazienti; anche perché i modelli animali di questa malattia non hanno sviluppato aterosclerosi. Il team ha recentemente generato il primo modello di topo che riassume l’aterosclerosi accelerata in HGPS indotta dalla proteina progerina. I risultati dell’analisi di questi topi hanno identificato le cellule muscolari lisce vascolari come possibile bersaglio per il trattamento dell’aterosclerosi prematura in progeria. Il team di ricerca ha utilizzato l’acido tauro-ursodesossicolico (TUDCA) composto, che riduce le conseguenze negative dell’attivazione dello stress ER e dei percorsi UPR. Questo acido biliare si trova negli esseri umani a livelli molto bassi e si comporta come uno chaperone chimico, aiutando le cellule a resistere alla morte cellulare programmata (apoptosi). Il trattamento dei topi progeroidi con TUDCA inibisce la progressione della malattia vascolare e l’aterosclerosi. I ricercatori hanno scoperto che sette giorni di trattamento dei topi progeroidi con TUDCA, aumentano l’espressione dei geni protettivi (Hsp90 e PDI-a4) coinvolti nella stabilizzazione e ripiegamento delle proteine. Il TUDCA ha anche prolungato la vita dei topi progeroidi, che muoiono a causa delle complicanze dell’aterosclerosi.
Questo ha confermato la precedente scoperta del team, dove TUDCA, precedentemente dimostrato di alleviare efficacemente lo stress ER nel diabete sperimentale mentre migliorava la patologia vascolare nei modelli di topo obesi da dieta. La prima autrice del lavoro, la Dr.ssa Magda Hamczyk ha spiegato: “Il nostro nuovo studio mostra per la prima volta che lo stress nel reticolo endoplasmatico (stress ER) e la risposta proteica associata (UPR) sono coinvolti nella morte delle cellule muscolari lisce vascolari nei topi progeroidi. Riteniamo pertanto che i trattamenti mirati a questi percorsi di stress cellulare potrebbero essere efficaci contro la malattia vascolare in progeria. Nel complesso, i nostri dati aprono una nuova strada di ricerca nella progeria e suggeriscono che il TUDCA potrebbe essere usato per trattare la malattia vascolare nei pazienti con HGPS e prolungare la loro aspettativa di vita”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hamczyk M et al., Andrès V. EMBO Mol Med. 2019; Mar 12.
Chang W et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(9):3578-83.
Osmanagic-Myers S et al. J Clin Invest. 2019; 129(2):531-45.