Tutti conoscono la sclerosi multipla, questa grave patologia del sistema nervoso che, oltre al cervello, può danneggiare i nervi ottici ed il midollo spinale erodendo la guaina mielinica che protegge le strutture nervose. Ecco perché rientra fra le malattie neurologiche “demielinizzanti”, in cui si ha la formazione di lesioni (o placche). Queste, da una fase infiammatoria iniziale possono evolvere a una fase cronica, in cui assumono caratteristiche simili a cicatrici, da cui deriva il termine «sclerosi». Fino a qualche decennio fa si credeva fosse una patologia che riguardasse esclusivamente la sostanza bianca nervosa, mentre adesso si hanno le prove che colpisce anche la parte grigia. Sulle sue cause gli scienziati sono concordi ad ammettere che, sulla sua natura autoimmune, vi sia la cooperazione di fattori ereditari che si intersecano con qualche fattore ambientale, da molti ritenuto virale, in modo da permettere il completo esordio clinico. Circa un decennio fa, alcuni gruppi di ricerca italiani, hanno avanzato l’ipotesi che uno sbilanciamento della flora batterica intestinale (disbiosi) potesse preparare un terreno biologico adatto alla risposta autoimmune contro la mielina (vedere bibliografia allegata).
L’ipotesi è stata accettata da un gruppo di ricerca giapponese, da uno americano ed un altro russo, i quali hanno portato ulteriori evidenze a favore della perdita di alcune specie batteriche commensali del nostro intestino (microbiota), nei pazienti con sclerosi multipla. Questi nuovissimi dati hanno aperto la possibilità alla lotta contro la sclerosi multipla attraverso la correzione di alcuni stili o abitudini di vita, che si possono ritenere sbagliati per i soggetti con una predisposizione ereditaria accertata. Uno di questi sembra intervenire sull’introito di certe specie di grassi saturi, a favore invece di acidi grassi omega-3 (DHA, EPA) che svolgono azione anti-infiammatoria sulle lesioni mieliniche, sopprimendo allo stesso tempo la risposta linfocitaria specifica della malattia. Uno studio pilota è già stato avviato l’anno scorso e si è concluso quest’anno con esito incoraggiante. Integrando i pazienti scelti con olio di pesce, acido lipoico, resveratrolo e vitamina D ad una dieta ipocalorica e semi-vegetariana, non si è riusciti a cambiare di molto la sintomatologia clinica, ma si è migliorato il profilo ematico delle citochine e gran parte dei markers di stress ossidativo.
Le raccomandazioni alimentari, inoltre, sono state accettate da tutti i partecipanti allo studio. Ma, in attesa di conferme a queste eccitanti scoperte, qual è l’attuale armamentario contro la sclerosi multipla? Classicamente, l’impiego di corticosteroidi è stato un cardine terapeutico della patologia e continua ad esserlo tutt’oggi. Prednisone, betametasone e triamcinolone sono i farmaci di scelta; rispetto al passato, sono somministrati ad alte dosi solo nella fase terapeutica di attacco, riducendo al minimo le dosi durante le fasi di remissione. Sono stati impiegati anche farmaci immunosoppressori come metotrexate, azatioprina e ciclofosfamide, ma solo nelle forme refrattarie della malattia, poiché si tratta di molecole molto tossiche. Oggi sono usati molto raramente. Un profilo più sicuro ed un’efficacia maggiore lo possiede l’interferone-beta ricombinante, una citochina prodotta dal nostro sistema immunitario che sopprime le sue funzioni in modo quasi naturale. Di esso è stata elaborata una variante definita pegylata, ovvero modificata chimicamente in modo che il sistema immunitario non la veda come antigene e costruisca anticorpi contro di essa.
Ma vi sono forme di sclerosi multipla che sono refrattarie non solo agli steroidi ed agli immunosoppressori, ma anche all’interferone-beta o al glatiramer acetato, un farmaco approvato che induce direttamente il beta-interferone nel nostro organismo. Viste le difficoltà ad affrontare l’ostacolo, i ricercatori hanno pensato di aggirare il problema tramite strategie non-classiche. Si sono concentrati gli sforzi sulle citochine circolanti nella malattia in fase attiva, riuscendo a sintetizzare anticorpi monoclonali diretti contro l’interleuchina-2 (Daclizumab) o recettori cellulari come il CD20 (Ocrelizumab). Nel 2006 era già stato approvato in Italia l’impiego del Natalizumab (Tysabri), un anticorpo monoclonale diretto contro le integrine alfa4-beta1, molecole di adesione necessarie ai linfociti per attraversare i vasi sanguigni. Tutti questi sono stati già testati preliminarmente su coorti limitate di pazienti, riuscendo ad ottenere una riduzione delle ricadute cicliche. Il loro ingresso in trials clinici controllati (DECIDE, ORATORIO) è iniziato l’anno scorso.
La ricerca però si è estesa all’interferenza selettiva di proteine segnale del sistema immunitario, quelle che permettono alle citochine di spingere i linfociti a sintetizzare gli anticorpi anti-mielina. Ecco che così sono spuntati inibitori come Teriflunomide, Masitinib, Laquinimod, Ponesimod, ed Ozanimod. Questi farmaci sono tutti in Fase 3, inseriti in trials randomizzati (ALLEGRO, RADIANCE, BRAVO, OPTIMUM). Essi agiscono a vari livelli; l’obiettivo principale è quello di impedire l’attività di proteine cellulari coinvolte nella reattività immunitaria attraverso la trasduzione recettore-DNA. Infatti, il masitinib ed il laquinimod fanno proprio così. Tutti loro hanno mostrato una buona tollerabilità e sono stati efficaci nel ridurre le ricadute in via preliminare, dimostrabile dalla modifica delle lesioni tramite risonanza magnetica. Il teriflunomide sembra il meglio tollerato, come dimostra uno studio (TEMSO) durato ben 9 anni, in cui fra i 742 partecipanti ben il 63% (468) è rimasto in trattamento provando che questo farmaco risulta ben tollerato e può essere mantenuto nella terapia a lungo termine della sclerosi multipla.
Un ultimo recentissimo tentativo di curare la sclerosi multipla viene dall’epigenetica. E’ una branca della biologia molecolare che studia come varia l’espressione genica cellulare indotta dagli agenti ambientali in generale, inclusi agenti fisici, sostanze chimiche naturali, farmaci, agenti inquinanti e persino componenti alimentari. Sono già noti farmaci con effetto agente sull’espressione genica; da circa 10 anni sono entrati nella pratica clinica per la cura di alcuni tipi di tumore. Sono rappresentati principalmente dagli inibitori delle istone deacetilasi (HDACs), enzimi nucleari che modificano l’espressione genetica. L’ipotesi che supporterebbe il loro impiego deriva dall’evidenza che i linfociti T dei pazienti con sclerosi multipla hanno subìto profondi cambiamenti, sia strutturali che funzionali, a livello del loro materiale genetico. La speranza risiede, dunque, nel ripristinare la “memoria cellulare” pre-malattia educando, per così dire, le cellule immunitarie a dimenticare lo stimolo patologico originario. Prove pre-cliniche sono già in corso in animali da esperimento.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Riccio P, Rossano R. Nutrients. 2019; 11(11):2714.
Riccio P, Rossano R. ASN Neuro 2017; 7(1).
O’Connor P et al. Neurology 2016; 86(10):920-30.
Peedicayil J. Curr Neuropharmacol 2016; 14:3-9.
Thone J et al. Drug Design Dev Ther 2016; 10:1111.
Yamamura T. Brain Nerve. 2016 Jun; 68(6):617-22.
Miyake S et al. PLoS One 2015; 10(9):e0137429.
Petersen C, Round JL. Cell Microbiol; 16(7):1024.
Huynh Jl et al. Lancet Neurol 2013; 12:195-206.
Riccio P. Complement Ther Med 2011; 19(4):228.
Liuzzi GM et al. Neurochem Res 2007; 32(12):2184.