Nel 1908 il Dr. Max Rubner propose il tasso di teoria vivente dell’invecchiamento e della longevità, postulando che le specie con un basso tasso metabolico avrebbero aumentato l’aspettativa di vita rispetto alle specie con un tasso metabolico più elevato. In questa linea, livelli limitati di ormoni tiroidei, che controllano il tasso metabolico, sono stati associati ad un aumento della longevità e al fitness metabolico. Sia i roditori che l’uomo sotto restrizione calorica, che comprende una varietà di interventi nutrizionali con diversi effetti benefici tra cui la longevità estesa, mostrano livelli T3circolanti ridotti e / o livelli elevati di TSH. Allo stesso modo, è stato riportato che i nonagenari di famiglie con una lunga durata eccezionale, così come i loro discendenti, mostrano livelli di TSH aumentati e/o livelli di T3 circolanti diminuiti. Il TSH stimola la produzione di T4 e T3 nella ghiandola tiroidea, che a loro volta inibiscono la sintesi di TRH e TSH quando gli ormoni raggiungono rispettivamente l’ipotalamo e l’ipofisi.
Una maggiore aspettativa di vita è stata associata a livelli circolanti ridotti di T4, T3 e / o livelli elevati di TSH sia nei modelli animali che nell’uomo. Numerose segnalazioni indicano che T3 e T4 inducono la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e lo stress ossidativo, che potrebbero fornire un nesso causale con l’invecchiamento. Tuttavia, è stato dimostrato che gli ormoni tiroidei aumentano la regolazione dell’espressione della proteina Ucp2, che potrebbe ridurre la produzione dei ROS. Inoltre, osservazioni epidemiologiche hanno indicato che, sia l’ipotiroidismo che l’ipotiroidismo subclinico, sono gravi condizioni mediche associate a problemi cardiovascolari e numerosi disturbi metabolici, come la steatosi e il cancro, che riducono la salute e aumentano il rischio di mortalità. Con la nuova ricerca, gli scienziati mostrano che, usando il modello selvaggio e il modello Pax8+/- ipotiroideo nei topi, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo grave sono associati a uno stato generale malsano e una durata della vita più breve.
I topi lievi ipotiroidei Pax8+/- erano più pesanti e presentavano resistenza all’insulina, steatosi epatica e aumento della prevalenza del cancro al fegato, ma avevano una durata di vita normale. In questa linea, i topi nani Laron, Ames e Snell, che hanno ridotto la segnalazione di GH e hanno ridotto i livelli circolanti di ormoni tiroidei, mostrano una durata di vita eccezionale e costante nonché altre alterazioni metaboliche come una maggiore sensibilità all’insulina epatica. Una cosa interessante da notare per i ricercatori, è stato che nutrire i topi Pax8+/- con una dieta ipercalorica, non ha fatto scatenare il fenotipo metabolico legato ai difetti pancreatici, come ci si aspetterebbe. Perfino il carico orale con glucosio non ha mostrato differenze significative, rispetto a topi normali, ed i livelli di transaminasi erano nel range della norma, indicando che il fegato non stava subendo problemi. Infine, questi topi non avevano difetti cognitivi o compromissione della memoria spaziale e non mostravano alcun segno di neurodegenerazione.
Eppure, c’erano altre alterazioni subdole nel fegato dei topi geneticamente modificati. Sono state evidenziate maggiori concentrazioni del recettore CD36 (recettore scavenger), maggiore attività dei fattori di trascrizione SREBP-1 e -2, assieme ad accumulo di particelle di grasso dentro le cellule. Questo quadro nell’uomo è chiamato steatosi epatica, e i ricercatori pensano che questo grasso non derivi dal metabolismo delle cellule del fegato, bensì dalle lipoproteine del sangue, catturate grazie alla maggiore presenza del recettore CD36. Il team ha eseguito esperimenti paralleli somministrando ormoni tiroidei (T3 e T4) ai topi normali e quelli geneticamente modificati. I risultati supportano il fatto che l’integrazione di ormoni tiroidei che porta all’ipertiroidismo, produce un miglioramento dei marcatori della salute metabolica, come un aumento di peso corporeo dipendente dall’età e una glicemia a digiuno, ma che il trattamento cronico provoca tossicità e durata della vita ridotta.
Questi risultati sono coerenti con gli studi sull’uomo, che dimostrano che l’aspettativa di vita sia per gli uomini che per le donne è diminuita con livelli più alti di ormoni tiroidei. E sottolinea il rigoroso requisito di mantenere i loro livelli entro i livelli fisiologici durante la terapia sostitutiva per mantenere la salute e il benessere di pazienti. Non solo, giustifica le proposizioni degli studiosi sull’anti-aging che è necessario dopo i 70 anni introdurre dosi molto piccole e ben controllate di ormone della crescita (GH), ormoni sessuali ed ormoni tiroidei, per prevenire la perdita di massa muscolare ed altri disturbi legata all’età. Il Dr. Alejandro Martin-Montalvo ha commentato: “Questi risultati indicano che i topi maschi Pax8+/- lievemente ipotiroidei presentano uno stato generale non sano che comporta un tasso metabolico basale inferiore, una caratteristica clinica associata all’ipotiroidismo umano. Il crescente onere delle malattie legate all’età evidenzia l’importanza discoprire i meccanismi alla base del processo di invecchiamento, perché assieme ad esso sono legati un notevole numero di scompensi metabolici”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
López-Noriega L et al. Aging (Albany NY) 2019 Sep; 11(18):7746-79.
Martin-Montalvo A et al., Gauthier BR. Diabetes 2019; 68(1):109-118.
Martin-Montalvo A et al. Expert Opin Ther Targets. 2017; 21(1):77-89.