Sintesi degli steroidi negli organi steroidogenici e non-.
La biosintesi degli ormoni steroidei inizia dal colesterolo, che a sua volta deriva da una serie di fonti tra cui la sintesi de novo, gli esteri del colesterolo derivati dalle lipoproteine e gli esteri del colesterolo immagazzinati nelle goccioline lipidiche. La regolazione ormonale della biosintesi degli steroidi avviene entro minuti (acuta) o ore (cronica) ed è principalmente mediata dalla segnalazione del mediatore cellulare cAMP. Gli ormoni steroidei sono in gran parte sintetizzati nel surrene, ovaio, testicolo, placenta e cervello; tuttavia, sono prodotti anche in un certo numero di tessuti extra-surrenali e gonadici. I glucocorticoidi svolgono ruoli critici in un’ampia varietà di processi fisiologici, inclusa la regolazione di vari percorsi di sviluppo e omeostatici e mostrano diverse funzioni immunitarie.
Il loro rilascio e la loro produzione sono regolati principalmente dall’ACTH (ormone adrenocorticotropo) e indirettamente dal CRH (ormone di rilascio della corticotropina). Le malattie autoimmuni e i disordini infiammatori della pelle rappresentano un problema clinico significativo che colpisce ampi segmenti della popolazione e la qualità della vita dei pazienti colpiti e impongono un costo significativo per l’economia e il sistema sanitario in particolare. Mentre ci sono diversi fattori alla base dell’eziologia della sclerosi multipla (SM), del lupus eritematoso (LES), dell’artrite reumatoide (AR) e dei disturbi infiammatori della pelle come la psoriasi e la dermatite atopica (AD), sono collegati da un elemento, le malattie sono una conseguenza di un sistema immunitario disfunzionale/iperattivo.
I glucocorticoidi sono utilizzati in tutto il mondo per il trattamento di malattie autoimmuni e disturbi infiammatori. Poiché la pelle e le cellule immunitarie sistemiche possono produrre glucocorticoidi così come i loro regolatori ormonali, si sta esplorando l’ipotesi che le malattie autoimmuni e infiammatorie si sviluppino e progrediscano a causa di un malfunzionamento della segnalazione locale dei glucocorticosteroidi e che i loro regolatori svolgano un ruolo nello sviluppo e nella progressione delle malattie autoimmuni e infiammatorie.
Sintesi locale di glucocorticoidi disregolata nei disturbi autoimmuni e infiammatori
Sclerosi multipla
La steroidogenesi locale potrebbe anche svolgere un ruolo nella prevenzione della sclerosi multipla. Boghozian et al. hanno trovato livelli di espressione più bassi di CYP17A1 e livelli più bassi di deidroepiandrosterone (DHEA) negli oligodendrociti sia nei pazienti con SM che negli animali con EAE (encefalomielite autoimmune sperimentale). Questo gruppo ha anche riscontrato una maggiore espressione di IL-1β e IFN-γ nei pazienti con SM. I risultati sembrano suggerire che il DHEA possa svolgere un ruolo nell’immunoregolazione. Arnasone et al. hanno riferito che l’ACTH può essere utile per i pazienti con SM, sebbene Miller et al. abbiano scoperto che l’ACTH è un candidato per la terapia della sclerosi multipla già nel 1961.
Arnasone et al. in seguito descrisse come le melanocortine siano antinfiammatorie e agiscano bloccando NF-kB, e che le melanocortine esercitino i loro effetti antinfiammatori attraverso i recettori della melanocortina MC1R, MC3R e MC5R. Anche l’espressione di geni che codificano per alcuni enzimi che producono ormoni sessuali, così come i recettori per questi ormoni, possono essere implicati nella patogenesi della sclerosi multipla. Ad esempio Lucchetti et al. riferito che le lesioni della SM nei maschi mostrano una maggiore espressione di aromatasi e del recettore beta degli estrogeni, mentre le donne con SM hanno una maggiore espressione della 3β-idrossisteroide deidrogenasi e del recettore del progesterone.
Lupus eritematoso
La disregolazione della steroidogenesi potrebbe essere un fattore che contribuisce alla patogenesi del LES. I corticosteroidi sono utilizzati nel trattamento di prima linea dei pazienti con LES. I glucocorticoidi colpiscono le cellule T (specialmente CD4) più rapidamente delle cellule B. I glucocorticoidi influenzano le cellule T aumentando l’emigrazione circolatoria, inducendo l’apoptosi, inibendo i fattori di crescita delle cellule T e compromettendo il rilascio di cellule dal tessuto linfoide. L’ACTH è stato utilizzato sin dagli anni ’50 come opzione terapeutica per il LES. Vogl et al. hanno scoperto che un numero di steroidi è inferiore nei pazienti con LES rispetto ai pazienti di controllo, in particolare progesterone, 17-idrossi-pregnenolone e cortisolo.
Artrite reumatoide
La steroidogenesi così come i fattori che la regolano, possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Ciò non sorprende poiché fra i 200 ed9 2000 geni sono regolati dai glucocorticoidi. Yoursi et al hanno scoperto che ci sono 32 metaboliti simili agli steroidi la cui concentrazione differisce significativamente tra i pazienti affetti da AR e i controlli sani. Questi metaboliti includevano DHEA, adrostendiolo e cortisolo. Straub et al. hanno riferito che i livelli sierici di cortisolo, DHEA e DHEA-S erano elevati nei pazienti con artrite reumatoide precoce rispetto a individui sani e correlati con livelli elevati di citochine proinfiammatorie, IL-6 e TNF-alfa.
Questo gruppo ha ipotizzato che ciò potrebbe essere dovuto a pazienti affetti da AR che presentano un deficit di enzimi CYP21A2 o CYP11A1. In un altro rapporto, Straub et al hanno notato che i livelli relativamente bassi di steroidi nei pazienti affetti da AR in relazione alle citochine proinfiammatorie non erano dovuti a un aumento della clearance renale, e infatti la clearance renale degli steroidi, inclusi gli androgeni, era ridotta nei pazienti affetti da AR. Schlaghecke et al. hanno scoperto che i globuli bianchi nei pazienti affetti da AR hanno una minore densità di recettori dei glucocorticoidi rispetto ai controlli sani. Tuttavia, Schlaghecke ha successivamente riferito che questa ridotta densità di GC non causa resistenza ai glucocorticoidi nei pazienti affetti da AR.
In un articolo di revisione sul ruolo degli enzimi 11βHSD1 e 2 nell’AR, Edwards ha concluso che l’iperattività di 11βHSD1 può causare disregolazione dell’HPA che controlla la produzione di cortisolo. Ha anche ipotizzato che la citochina proinfiammatoria, TNFα, inneschi l’iperattività di 11βHSD1 e che la terapia anti-TNFα possa essere utile nell’AR. Scoprire l’esatto meccanismo con cui la steroidogenesi è disregolata nell’AR può aprire le porte alla scoperta di nuove opzioni terapeutiche nell’AR. In particolare, la regolazione dell’interconversione locale del cortisolo e della biosintesi del cortisone e/o dei glucocorticoidi e l’attività del CYP11A1 possono essere mirate nelle cellule immunitarie o nei loro organi bersaglio.
Psoriasi e dermatite atopica
La disregolazione della steroidogenesi cutanea può svolgere un ruolo sia nella psoriasi che nella dermatite atopica. I glucocorticoidi agiscono bloccando la produzione di IL-4 e IL-5. Hannen et al. riferito che nella pelle, l’espressione di diversi enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi come CYP11A1 e CYP17 è ridotta nella psoriasi, così come gli enzimi 11βHSD1 e 11βHSD2. Hanno inoltre dimostrato che l’espressione dei regolatori steroidei StAR e MLN64 è ridotta nella pelle dei pazienti con dermatite atopica e psoriasi. Tiala et al. hanno riferito che CCHCR1, un gene che svolge un ruolo nella steroidogenesi e nel metabolismo della vitamina D, è sottoregolato nella psoriasi. Un altro studio ha riportato che la carenza di sintesi di glucocorticoidi locali nella pelle psoriasica era associata a maggiore infiammazione. I dati di cui sopra supportano l’ipotesi che la segnalazione difettosa dei glucocorticoidi contribuisca alla patogenesi della psoriasi.
Considerazioni conclusive e prospettive future
I glucocorticoidi svolgono molti ruoli nel mantenimento dell’omeostasi nel corpo, inclusa la visualizzazione di un’importante attività immunosoppressiva. La sintesi dei glucocorticoidi è regolata da ACTH, CRH e citochine come IL-1, IL-6 e TNFα in modo dipendente dal contesto. Mentre alcuni dei regolatori come l’ACTH mostrano direttamente effetti immunosoppressivi, altri come il CRH e le citochine hanno un’attività prevalentemente pro-infiammatoria. Pertanto, negli organi periferici la dissociazione delle azioni dei regolatori di livello superiore, CRH e citochine proinfiammatorie, dal braccio esecutivo che coinvolge la sintesi dei glucocorticoidi, può portare a una stimolazione incontrollata del sistema immunitario.
Inoltre, l’opinione corrente è che la disregolazione della sintesi locale di glucocorticoidi (cellule immunitarie e/o organi bersaglio per l’attività immunitaria) svolga un ruolo fondamentale nelle malattie autoimmuni. Indagini creative su come indirizzare farmacologicamente la biosintesi locale ed endogena dei glucocorticoidi e la segnalazione dei glucocorticoidi dovrebbero aiutare a trovare future terapie/cure per le malattie infiammatorie e autoimmuni. In particolare, sono necessarie ricerche mirate volte ad aumentare i livelli locali di cortisolo/corticosterone attraverso l’attivazione della loro sintesi locale senza effetti sistemici e/o prevenendone l’inattivazione e/o stimolando l’attività dell’11βHSD1/2.
Anche la consegna precisa dei fattori che regolano la biosintesi dei glucocorticoidi agli organi bersaglio o alle cellule immunitarie dovrebbe essere al centro della ricerca futura. Tali agenti che sono in grado di influenzare direttamente o indirettamente i livelli locali di cortisolo possono essere sintetizzati chimicamente in modo istruito o rappresentare prodotti naturali identificati dalla chimica farmaceutica e dalla modellazione computerizzata. Inoltre, l’applicazione di diversi tipi di fattori fisici come la radiazione ultravioletta B in modo controllato può rappresentare un’ulteriore opportunità, poiché l’UVB è sia immunosoppressivo che stimola anche la biosintesi dei glucocorticoidi. In conclusione, i livelli locali di cortisolo possono influenzare lo sviluppo o la regressione delle malattie della pelle e delle malattie autoimmuni.
La ricerca volta a modulare i livelli locali di cortisolo è necessaria per fornire nuove terapie per queste malattie che incidono pesantemente sulla qualità della vita dei soggetti colpiti.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Slominsky R, Tuckey RC et al. Genes Immun. 2020; 21(3):150-68.
Bereshchenko O, Migliorati G et al. Front Pharmacol 2019; 10:308.
Slominski AT et al. J Invest Dermatol 2017; 137(8):1609–1611.
Hannen R, Udeh MC et al. J Invest Dermatol 2017; 137(8):1630–37.
Nikolakis G et al. Rev Endocr Metab Disord 2016; 17(3):247–258.
Jun YJ, Park SJ, Hwang J et al. Clin Exp Allergy 2014; 44(2):197.
Luchetti S et al. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73(2): 123–35.
Oakley RH, Cidlowski JA. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(5):1033.
Slominski AT et al. Int J Biochem Cell Biol 2012; 44(11):2003–18.
Slominski A, Zbytek B et al. J Neuroimm. 2005; 162(1-2): 97–102.