Forse vi siete imbattuti nei titoli “Gli uomini vengono da Marte, le donne vengono da Venere” o “Perché gli uomini non ascoltano e le donne non riescono a leggere le mappe”: solo due dei tanti libri e articoli – alcuni divertenti e altri irritanti – che teorizzano le differenze fondamentali tra uomini e donne. Che dal punto di vista cognitivo, intellettivo e comportamentale i due sessi abbiano differenze non è un mistero; anzi, la neurobiologia ha confermato che dietro tutto ci sta una neurochimica governata dagli specifici ormoni sessuali e dalla diversa tipologia di connessioni neurali fra donne e uomini (connettomica). Persino la medicina di genere ha ormai confermato che uomini e donne si ammalano prevalentemente di patologie più o meno specifiche. Sappiamo, per esempio, che le malattie infiammatorie come l’asma, la psoriasi o l’artrite reumatoide si verificano molto più frequentemente nelle donne. Una differenza tra i sessi che dovrebbe essere presa sul serio, tuttavia, è stata di crescente interesse per medici e farmacisti per un certo numero di anni. E questo potrebbe aprire le porte alla “farmacologia di genere”.
Alcuni anni fa, il Prof. Oliver Werz dell’Università Friedrich Schiller di Jena e il suo team, insieme a colleghi provenienti da Italia, Danimarca e Svezia, hanno scoperto una causa significativa di queste differenze sessuali a livello molecolare. In due pubblicazioni di alto profilo sul Journal of Clinical Investigation e su Scientific Reports, mostrano come l’ormone sessuale maschile testosterone interferisce con la biosintesi delle sostanze infiammatorie e inoltre riduce l’efficacia dei farmaci anti-infiammatori. A tal fine, i ricercatori hanno analizzato e confrontato in modo completo i processi infiammatori in diversi modelli animali, ma anche in cellule immunitarie isolate dal sangue di donatori umani e femmine. Ciò è stato reso possibile da un sistema cellulare sviluppato nel laboratorio del Prof. Werz, in cui i processi biochimici possono essere osservati con alta precisione tramite microscopia temporale. Hanno studiato la formazione di mediatori dell’infiammazione, come i leucotrieni e le prostaglandine, e hanno esaminato se l’effetto dei farmaci antinfiammatori differisce nelle cellule maschili e femminili.
Come previsto, l’effetto dei farmaci in esame era significativamente più forte nei campioni femminili che nei campioni maschili; dopo tutto, il processo infiammatorio è molto più pronunciato nelle donne. Tuttavia, queste differenze sono completamente abolite dalla somministrazione di testosterone. I ricercatori hanno scoperto, in primo luogo, che l’ormone sessuale interferisce direttamente con la biosintesi dei leucotrieni bloccando l’interazione necessaria tra l’enzima 5-lipossigenasi e la proteina accessoria FLAP. In secondo luogo, sono stati in grado di dimostrare che la ridotta sintesi di leucotrieni porta a un aumento delle quantità di prostaglandine, che promuovono ulteriormente le reazioni infiammatorie. Ciò significa che il testosterone svolge un ruolo chiave nel processo infiammatorio e nella modulazione della risposta immunitaria. Studi precedenti hanno già dimostrato che il testosterone può proteggere dalle reazioni infiammatorie. Nel 2008 sono stati in grado di dimostrare che la sintesi dei leucotrieni è controllata da proteina-chinasi chiamate ERK stimolate dagli androgeni.
Comunque, la sintesi è stata maggiore nelle cellule femminili e ridotta in forza nelle cellule maschili. Gli studi sui meccanismi alla base delle risposte immunitarie influenzate dal sesso mostrano differenze piuttosto complesse in varie cellule immunitarie tra i sessi, sia per quanto riguarda l’immunità innata che adattativa. Per l’immunità innata, il tasso di fagocitosi dei neutrofili e dei macrofagi, l’attività dei macrofagi, l’attività dell’interferone di tipo 1 delle cellule dendritiche (DC) e l’efficienza delle cellule presentanti l’antigene (APC) sono tutti più pronunciati nelle cellule femminili rispetto a quelle maschili. Al contrario, il numero di cellule natural killer e l’espressione del TLR4 di macrofagi e neutrofili dominano negli uomini, mentre il recettore TLR7 domina nelle donne. Questi dati gettano ulteriori chiarimenti sulla prevalenza delle malattie infiammatorie ed autoimmuni nelle donne rispetto agli uomini, ma non solo.
È interessante notare che la somministrazione di ormoni sessuali a pazienti con sclerosi multipla ha rivelato effetti benefici: negli uomini, l’applicazione topica di testosterone ha ridotto significativamente l’IL-2 ma ha aumentato la produzione di TGFβ nei globuli bianchi periferici, spostando la composizione dei linfociti dai T CD4+ verso quelli natural killer. Un’altra informazione è arrivata nel 2011, quando il è stato rivelato che gli androgeni sopprimono l’attività di un enzima, la fosfolipasi D, coinvolto nella formazione di mediatori dell’infiammazione dalla membrana cellulare. La fosfolipasi D serve alla produzione di fattore derivato dalle piastrine o PAF, un biolipide che è coinvolto nell’aggregazione delle piastrine, nella vasodilatazione durante reazioni anafilattiche ed abbassa la pressione arteriosa. In caso del compartimento renale, una sua momentanea iperproduzione può persino condurre all’insufficienza renale acuta. Viene prodotto anche da globuli bianchi come basofili, neutrofili e macrofagi, per indurre risposte come permeabilità vascolare, attrazione dei globuli bianchi e reazioni locali mediate da stimoli allergenici.
Nel caso delle vie aeree, produce una forte infiammazione con broncocostrizione secondaria simil-asmatica. Nel corso degli anni, gli scienziati si sono resi conto delle differenze nell’asma tra uomini e donne, insieme ai dati delle differenze degli effetti dell’aspirina tra donne e uomini negli studi clinici. Con questo lavoro, i ricercatori hanno ancora una volta fornito prove specifiche a supporto della necessità di una medicina specifica per genere. A questo punto i ricercatori speculano che gli antinfiammatori che sono adatti alle donne possono avere solo un effetto limitato negli uomini, e potrebbe anche essere vero il contrario. Ma siccome la riposta infiammatoria implica il coordinamento fra molte decine di mediatori chimici e proteici, identificare quali fra questi è prevalente nelle donne e negli uomini potrebbe davvero rivoluzionare il modo di trattare molte condizioni che rispondono poco ai trattamenti convenzionali. Basti pensare al vasto mondo delle malattie reumatiche, autoimmuni ed endocrinologiche.
Prendendo il caso delle malattie infiammatorie intestinali, è da molti decenni che si sa come la malattia di Crohn sia prevalente negli uomini, mentre la rettocolite ulcerosa nelle donne. Dapprima non si comprendeva il perché, ma la ricerca ha confermato che anche qui gli estrogeni hanno il loro ruolo regolatore. Questo è un fatto che dovrebbe essere chiaramente considerato in modo molto più attento in futuro nello sviluppo di nuovi farmaci, in particolare per il trattamento delle malattie infiammatorie. Potrebbe spiegare perché persino i farmaci più moderni, ovvero i modificatori della malattia (DMARDs) ed i biologici, non sono completamente efficaci in seno alle coorti di pazienti.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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