Le piastrine, le cellule del sangue che consentono la coagulazione, dipendono fortemente dalla loro capacità di metabolizzare il glucosio, Queste nozioni derivano da studi condotti qualche anno fa da ricercatori dell’Università dell’Iowa. I risultati, pubblicati sulle riviste Cell Reports e su Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, possono avere implicazioni per comprendere l’aumento del rischio di trombosi nelle persone con diabete. Le piastrine sono frammenti cellulari a forma di disco nel sangue che, una volta attivati, si aggregano per formare coaguli. L’aumento dell’attivazione piastrinica può anche contribuire a condizioni infiammatorie, come l’artrite reumatoide e l’aumento della mortalità dovuta alla sepsi. Il team di ricerca ha scoperto che i topi privi delle proteine che le piastrine utilizzano per importare il glucosio dalla circolazione hanno una conta piastrinica inferiore e le loro piastrine vivono una vita più breve. Il team ha scoperto che il metabolismo del glucosio è molto critico durante l’intero ciclo di vita delle piastrine: dalla produzione, a ciò che fanno nel corpo, al modo in cui vengono rilasciate dal corpo.
Già nel 2014 il tema aveva dimostrato che l’iperglicemia aveva effetti sulla bioenergetica delle piastrine attraverso la compromissione della funzione dei mitocondri, le centrali energetiche cellulari. Questo si verifica attraverso reazioni di iper-fosforilazione della proteina p53, che nelle piastrine non ha azione oncogenica ma solamente regolatoria sui mitocondri. Quando le piastrine prelevate da pazienti diabetici subiscono un picco iperglicemico, la fosforilazione del loro contenuto di p53 si innalza di circa il 50%. Questo è sufficiente a compromettere la stabilità dei mitocondri, che tramite l’associazione proteica p53-BclXL non mantengono il gradiente elettronico utile alla loro respirazione. A causa di ciò le piastrine possono subìre o distruzione o andare incontro ad attivazione spontanea, il che si traduce nella loro tendenza a fare il loro lavoro, ovvero aggregarsi e creare trombi. Con questo meccanismo si spiega perché i pazienti diabetici sono a rischio maggiore di ictus o infarti e perché, anche in assenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, i diabetologi sono soliti annettere la Cardioaspirina alla loro terapia di mantenimento.
Sono necessari due trasportatori del glucosio (GLUT1 e GLUT3) perché il glucosio entri nelle piastrine. I ricercatori hanno studiato modelli murini geneticamente modificati privi di GLUT1 e GLUT3 o solo GLUT3 e hanno osservato come la formazione, la funzione e la clearance delle piastrine fossero influenzate. In assenza della capacità di metabolizzare il glucosio, i topi hanno prodotto piastrine e i mitocondri delle piastrine hanno metabolizzato altre sostanze invece del glucosio generare energia cellulare. Ma i topi avevano un numero di piastrine inferiore al normale. I ricercatori sono stati in grado di identificare due cause del basso numero di piastrine nei topi privi di GLUT1 e GLUT3: meno piastrine prodotte e maggiore ricambio. Le piastrine sono create da cellule del midollo osseo chiamate megacariociti e i ricercatori hanno testato la loro capacità di generare nuove piastrine, impoverendo il sangue e osservando il successivo recupero. Hanno anche testato i megacariociti (precursori cellulari delle piastrine) in coltura, stimolandoli a creare nuove piastrine e hanno scoperto che la generazione di nuove piastrine era difettosa.
Chiaramente c’è una necessità obbligatoria del glucosio per estrarre le piastrine dal midollo osseo. Inoltre, il team ha osservato che le piastrine giovani funzionavano normalmente, anche in assenza di glucosio. Ma invecchiando, le piastrine sono state eliminate dalla circolazione prima del normale perché sono state distrutte. Le piastrine subiscono un nuovo meccanismo di necrosi, grazie al quale l’assenza di glucosio porta alla scissione di un enzima chiamato calpaina, che le contraddistingue per questa via necrotica. La calpaina è una proteasi, scinde le proteine cellulari in risposta a stimoli benprecisi. Per agire ha bisogno di ioni calcio, che solitamente sono finemente regolati dentro la cellula, per evitare che essi attivino segnali metabolici o enzimatici inopportuni. Quando i ricercatori hanno trattato gli animali con un inibitore della calpaina, hanno visto diminuire l’aumento della clearance delle piastrine. Il team ha anche cercato di determinare se le piastrine potrebbero esistere e funzionare quando il metabolismo dei mitocondri viene interrotto. Per vedere ciò ai topi è stato iniettato un veleno mitocondriale a una dose che un topo sano può tollerare. Nei topi con deficit di GLUT1 eGLUT3, tuttavia, la conta piastrinica è scesa a zero in circa 30 minuti.
Gli effetti del glucosio risultavano mediati dal sorbitolo, un alcol zuccherino derivato da una branca metabolica alternativa del glucosio guidata dall’enzima aldosio reduttasi (ALR). Il pretrattamento delle piastrine con sorbinil (inibitore della ALR) preveniva l’adesione piastrinica mediata dal collagene o dal trombossano e impediva le deformazioni morfologiche delle piastrine. Lo stesso effetto era riprodotto dalla vincristina, un farmaco che interferisce con la polimerizzazione dello scheletro cellulare. In ricerche parallele, il team ha dimostrato che GLUT3 ha svolto il ruolo predominante nell’attivazione piastrinica, i topi con GLUT3 ridotto nelle piastrine sono sopravvissuti all’embolia polmonare e hanno sviluppato un’artrite meno grave in un modello di artrite reumatoide. Più recentemente, i ricercatori hanno pure dimostrato che l’iperattivazione piastrinica in un modello di diabete genetico (tipo 1) è anche qui dipendente dal metabolismo del glucosio. L’assorbimento del glucosio e la glicolisi aumentano nelle piastrine isolate da topi a cui era stata data la tossina streptozotocina per indurre diabete tipo 1 insieme all’induzione di GLUT3.
Di conseguenza le piastrine tendono ad aggregarsi più facilmente. Al contrario, le piastrine isolate dai topi GLUT1 e GLUT3 double-KO, che non hanno la capacità di utilizzare il glucosio, non sono riuscite ad aumentare l’attivazione nei topi iperglicemici. I topi diabetici hanno mostrato una ridottasopravvivenza in un modello di embolia polmonare indotta da collagene/adrenalina in vivo, rispetto ai controlli non diabetici. La sopravvivenza dopo l’embolia polmonare è stata aumentata nei topi diabetici double-KO rispetto ai controlli non diabetici. Questi dati rivelano che l’aumento del metabolismo del glucosio piastrinico in vivo contribuisce all’aumento dell’attivazione piastrinica e della trombosi in un modello di diabete tipo 1. Questi dati pongono le basi per esplorare strategie in cui modificare l’utilizzo del glucosio piastrinico potrebbe essere sfruttato per scopi terapeutici, in condizioni in cui l’inibizione dell’attivazione piastrinica potrebbe essere benefica. Per esempio, un difettoso metabolismo del glucosio si associa a maggiore coagulabilità in pazienti sottoposti ad angioplastica o stenting.
Quindi, al di là del diabete o di complicanze cardiologiche associate al diabete, la comprensione di come le piastrine risentono della glicemia può allargare l’applicazione delle informazioni anche in campo cardiologico, chirurgico e oltre.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Denorme F et al. J Thromb Haemost. 2021; 19(2):536-546.
Santilli F et al. Diabetes Metab Res Rev. 2020; 36(2):e3232.
Fidler TP, Marti A et al Diabetes 2019 May; 68(5):932-938.
Rusak T et al. Blood Coagul Fibrinolys. 2017; 28(6):443-451.
Fidler TP et al., Abel ED. Cell Report 2017; 20(4):881-894.
Santilli F et al. Free Radic Biol Med. 2015 Mar; 80:101-110.
Tang W, Stitham J et al. Circulation 2014; 129(15):1598-609.