Generalità
Il sistema linfatico è caratterizzato da una complessa ed estesa rete di vasi linfatici che è responsabile del trasporto del fluido linfatico (contenente composti come proteine e lipidi) da e verso i tessuti. Durante il suo trasporto, il fluido viene filtrato dai linfonodi, che contengono linfociti residenziali. In questo modo, il sistema linfatico è parte integrante dell’immunità del corpo. Piccole valvole all’interno dei vasi linfatici si aprono e si chiudono in risposta alla forza esercitata dal fluido linfatico, spostandolo in avanti e impedendo il flusso all’indietro nei tessuti. Il linfedema – una condizione cronica in cui il fluido linfatico (linfatico) si accumula nei tessuti molli sotto la pelle, di solito nelle braccia e nelle gambe – provoca gonfiore da lieve a dolorosamente deturpante.
Il linfedema primario, o ereditario, è raro, presente alla nascita e causato in parte da mutazioni genetiche che regolano il normale sviluppo della valvola linfatica. Potenziali geni coinvolti in questo problema sono quelli dei recettori del fattore di crescita vascolare-endoteliale (VEGFRA, VEGFRC e VEGFRD). Il linfedema secondario o acquisito è causato da danni al sistema linfatico dovuti a interventi chirurgici, radioterapia, traumi o infezioni parassitarie. Negli Stati Uniti, il linfedema colpisce più comunemente i pazienti con cancro al seno, con una prevalenza che varia dal10 al 40% dopo la rimozione dei linfonodi e la radioterapia.
Tipologia di linfedema
Linfedema primario
Esistono tre tipi di questa forma rara ed ereditaria di linfedema che si manifestano quando si verifica una deformazione fisiologica del sistema linfatico. Sfortunatamente, la storia familiare di linfedema non è una necessità per il suo sviluppo in una persona.
Linfedema congenito (o malattia di Milro) – questa è una forma ereditaria di linfedema che sembra essere associata a un’insufficienza del sistema linfatico. È presente dalla nascita ma può manifestarsi in qualsiasi momento fino all’età di un anno. Questa forma rappresenta circa il 20-25% dei casi di linfedema primario.
Linfedema precoce (o malattia di Meige) – costituisce il 65-80% dei casi di linfedema primario. I sintomi più comunemente si manifestano durante lapubertà. La maggiore incidenza nelle femmine può suggerire un’associazione tra patogenesi ed estrogeni.
Linfedema ad esordio tardivo (o linfedema tardivo) – questa forma si manifesta dopo i 35 anni di età, ma rappresenta solo circa il 10% dei casi di linfedema primario.
Linfedema secondario
Il linfedema secondario si verifica quando c’è un danno o un blocco in un sistema linfatico altrimenti sano. Il funzionamento ostacolato del sistema linfatico rimuove una componente essenziale dell’immunità di una persona, rendendo così più difficile per il corpo combattere le infezioni. Il linfedema secondario è il tipo più comune che si verifica a causa di una condizione o di una procedura che ha danneggiato il sistema linfatico. Queste potrebbero essere:
- Procedure chirurgiche che comportano la rimozione o il danneggiamento dei linfonodi o dei vasi possono portare a linfedema.
- La radioterapia può causare cicatrici e infiammazioni del sistema linfatico.
- Le cellule tumorali possono ostruire i vasi linfatici e provocare linfedema, in particolare per la crescita del tumore vicino al linfonodo o ai vasi che possono bloccare il flusso del fluido linfatico.
- L’infezione dei linfonodi può anche limitare il flusso linfatico e portare a gonfiore e cicatrizzazione dei tessuti. Le infezioni parassitarie con lo stesso effetto sono prevalenti nelle regioni tropicali e subtropicali.
- Condizioni infiammatorie come l’artrite reumatoide, la dermatite e l’eczema possono causare infiammazione dei tessuti e danni al sistema linfatico.
- Le malattie cardiovascolari che colpiscono la circolazione sanguigna in tutto il corpo mettono i pazienti a maggior rischio di sviluppare linfedema. Ciòè più evidente nei pazienti con trombosi venosa profonda, ulcere venose delle gambe e vene varicose.
- Lesioni o traumi alla pelle che causano cicatrici significative possono danneggiare il sistema linfatico e in rari casi aumentare il rischio di linfedema.
Linfedema dei grandi obesi
Non solo l’obesità aumenta il rischio di linfedema nei pazienti con lesioni linfatiche, studi recenti hanno dimostrato che gli individui super-obesi possono sviluppare linfedema anche senza interventi chirurgici o lesioni precedenti. Uno studio retrospettivo di livello IV su pazienti che si presentano in una clinica per l’obesità ha rilevato che circa un terzo dei pazienti presentava anomalie alla linfoscintigrafia, una tecnica specifica al 100% e sensibile al92% per il linfedema. Il legame tra super-obesità e linfedema è clinicamente significativo perché entrambe queste condizioni sono prevalenti. Attualmente, un terzo della popolazione degli Stati Uniti è obeso (indice di massa corporea >30), il 6% è super-obeso (indice di massa corporea >40) e la proporzione della popolazione obesa aumenta tra il 2,1 e il 4,7% ogni 10 anni. Il linfedema colpisce circa un americano su 1000 e fino a 200 milioni di persone in tutto il mondo.
Di conseguenza, la relazione tra obesità e linfedema ha importanti implicazioni sulla salute pubblica e sulla spesa sanitaria e può comportare un aumento significativo dei tassi di linfedema primario. Nei pazienti con obesità, l’accumulo di grasso ostruisce i vasi linfatici, aumenta il peso, la tensione e la pressione intra-addominale e compromette ulteriormente il drenaggio linfatico. La linfostasi prolungata porta allo sviluppo di linfedema. L’estremo per lo spettro di questi tipi di linfedema è l’elefantiasi nostras verrucosa (ENV), una condizione cronica unica riscontrata in pazienti con grande obesità e linfedema cronico secondario. Si sviluppa a causa di infiammazione cronica e infezioni ricorrenti, più comunemente in siti dipendenti dalla gravità. Più comunemente in aree dipendenti dalla gravità, ENV si presenta con edema senza vaiolatura, ingrossamento, lichenificazione e papule e noduli ipercheratosici sovrapposti con aspetto verrucoso o simile al ciottolo.
Istologicamente, le prime fasi dell’ENV mostrano canali linfatici dilatati, perdita dell’architettura dermica e spazi tissutali allargati. Le fasi successive mostrano fibre elastiche interrotte del derma. Alla fine, le lesioni sviluppano un’estesa fibrosi del derma, del tessuto sottocutaneo e dei vasi linfatici. La gestione medica e la perdita di peso sono più efficaci se combinate con interventi fisiologici come indumenti compressivi e fisioterapia decongestionante. Se è necessario un intervento chirurgico, uno dei pilastri della gestione del paziente è un approccio riduttivo, volto alla rimozione del tessuto adiposo e fibrotico in eccesso per migliorare la pervietà e il flusso linfatico.
Un ruolo anche per la genetica?
Mentre il linfedema può essere gestito con indumenti per massaggi e compressione, non esiste alcun trattamento per affrontarne la causa sottostante: l’accumulo di liquidi che alla fine si accumula nel sistema linfatico come un lavandino traboccante con uno scarico bloccato. Questa linfa stagnante innesca una risposta infiammatoria che può indurre il tessuto connettivo e adiposo a formare e indurire la pelle, limitando i movimenti e aumentando il rischio di infezioni ricorrenti. La perdita o la disfunzione della valvola che interrompe il flusso del fluido linfatico è fortemente associata al linfedema nei pazienti. Ma nessuno ha scoperto se è possibile coltivare nuove valvole o riparare quelle difettose.
Uno studio preclinico della University of South Florida (USF Health) ha inaspettatamente identificato il gene Foxo1 come un potenziale bersaglio terapeutico per il linfedema ereditario. La ricerca, pubblicata su The Journal of Clinical Investigation, è stata condotta da ricercatori della Tulane University e dell’Università del Missouri. Il gruppo del Dr. Yang ha ipotizzato che la proteina codificata dal gene Foxo1 svolga un ruolo chiave nella formazione della valvola linfatica sulla base di una precedente scoperta della USF Health sui processi di segnalazione cellulare che controllano la formazione delle valvole linfatiche.
I ricercatori hanno dimostrato che l’eliminazione di un singolo gene, Foxo1 specifico per il vaso linfatico, ha promosso la crescita di un numero nettamente maggiore di valvole sia nei topi giovani postnatali che nei topi adulti rispetto ai compagni di cucciolata di controllo senza delezione Foxo1.Inoltre, l’eliminazione di Foxo1 in un modello murino che imitava la sindrome di linfedema-distichiasi umana ha ripristinato completamente sia il numero di valvole che la funzione della valvola. Ci si aspettava di vedere che Foxo1 è l’unico gene finora riportato che, quando eliminato, induce la formazione di più valvole linfatiche, invece di inibire la crescita della valvola.
Tra i risultati chiave dello studio più rilevanti, il team ha scoperto che il fattore di trascrizione FOXO1 (codificato dal gene Foxo1) inibisce lo sviluppo delle valvole linfatiche sopprimendo molti geni, che collettivamente contribuiscono al processo in più fasi di creazione di una valvola matura. FOXO1 si comporta come un freno su una serie di geni che formano la valvola. Una volta rimosso il freno, tutti quei geni possono ora essere espressi in modo che le nuove valvole possano crescere con successo. L’inattivazione diFoxo1 nelle cellule endoteliali linfatiche (LEC) di giovani topi postnatali ha promosso la formazione di valvole in più fasi.
Allo stesso modo, l’eliminazione di Foxo1 specifico per LEC nei topi adulti ha anche aumentato la formazione di valvole, rispetto ai topi di controllo senza il gene knockout. Gli scienziati hanno effettivamente invertito la perdita della valvola e riparato la struttura e la funzione delle valvole difettose in un modello di mutazione genetica del linfedema. La fase successiva della fibrosi del linfedema non può essere massaggiata via. Il targeting delle valvole linfatiche nelle prime fasi della malattia è un aspetto critico nell’identificazione di un trattamento efficace per il linfedema. Se la malattia progredisce troppo, è difficile invertire questa scoperta rende uno studio clinicamente rilevante. Infine, un modello murino di sindrome linfedema-distichiasi aveva il50% in meno di valvole linfatiche e le restanti valvole si chiudevano in modo anomalo e mostravano un riflusso di fluido. Ma quando Foxo1 è stato eliminato, il numero di valvole è aumentato agli stessi livelli di quelli nei topi di controllo sani e la struttura delle valvole difettose è stata ripristinata alla normalità. Ulteriori analisi hanno mostrato che la perdita di Foxo1 ha anche migliorato significativamente la funzione della valvola in questo modello murino di malattia del linfedema primario umano.
Stadiazione clinica
Il linfedema è ulteriormente classificato in base al suo stadio:
Stadio 0 (subclinico o latente): questa fase può essere presente per mesi o anni, tuttavia i sintomi non sono comuni. Il gonfiore non è ancora visibile ma il sistema linfatico ha subito danni.
Fase I (lieve): inizia con un gonfiore visibile e la pelle rientra quando viene premuta, ma non ci sono segni visibili di cicatrici. L’elevazione dell’arto interessato può ridurre temporaneamente il gonfiore fino a quando l’arto non viene riportato nella sua posizione normale.
Fase II (moderata): il gonfiore aumenta e l’elevazione non diminuisce il gonfiore. La pelle non si intacca ma si rassoda a causa della cicatrizzazione(fibrosi).
Stadio III (grave, elefantiasi linfostatica): la pelle diventa molto gonfia, la parte del corpo interessata si è gonfiata in dimensioni e volume e la pelle ha cambiato consistenza.
Manifestazioni cliniche
La gravità del linfedema può variare notevolmente tra i pazienti, a seconda del grado di gonfiore e di altri sintomi. In alcuni casi, i cambiamenti sono lievi e appena percettibili per i pazienti, mentre in altri casi, cambiamenti drammatici influenzano l’uso degli arti interessati. I sintomi del linfedema acuto possono includere: sensazione di pesantezza, oppressione o pienezza; gamma limitata di movimento e flessibilità; e dolore o disagio. Nei casi lievi, i pazienti possono notare che è più difficile indossare gli indumenti del solito, in particolare maniche, pantaloni o reggiseno.
Inoltre, accessori come anelli, un orologio o un braccialetto potrebbero sembrare più stretti del solito. La pelle di solito rimane morbida ed elastica nelle prime fasi, e il sollevamento dell’area interessata spesso aiuta ad alleviare il gonfiore e il disagio associato.Quando il linfedema continua per un lungo periodo di tempo con un trattamento insufficiente, i sintomi possono diventare più gravi (cronicizzazione) e possono diventare evidenti cambiamenti cronici della pelle intorno all’area interessata. I sintomi del linfedema cronico possono includere:
- Scolorimento e arrossamento della pelle
- Fibrosi – indurimento o ispessimento della pelle
- Iperplasia della verruca
- Ipercheratosi e papillomatosi
- Elefantiasi e deformità sono comuni nelle forme che durano da 5 o più anni.
Diagnostica per immagini
Nella maggior parte dei casi non sono richiesti ulteriori test diagnostici, ma vengono occasionalmente utilizzati per valutare la condizione e monitorare i cambiamenti. Questi test includono:
Test di bioimpedenza: gli elettrodi posizionati sul corpo forniscono una piccola carica elettrica per misurare la presenza di fluido nei tessuti corporei.
Ultrasuoni: scansiona i tessuti superficiali e di media profondità per visualizzare i tessuti corporei e il coinvolgimento del sistema linfatico da eventuali masse patologiche.
Linfoscintigrafia: iniezione di colorante radioattivo (mezzo di contrasto marcato) per tracciare il movimento del fluido nel sistema linfatico e identificare i blocchi.
Tomografia computerizzata (TC): scansione radiografica computerizzata per visualizzare i linfonodi in dettaglio. LA si impiega nei casi di origine tumorale.
Risonanza magnetica (RM): scansione utilizzando la risonanza magnetica per visualizzare i tessuti corporei e il coinvolgimento del sistema linfatico. Utile nella ricerca di dettagli.
Questi metodi di test possono essere utilizzati per diagnosticare il linfedema e monitorare i cambiamenti nella condizione all’inizio del trattamento.
Opzioni terapeutiche
Indumenti a compressione.
Maniche lunghe o calze realizzate per comprimere il braccio o la gamba favoriscono il flusso del fluido linfatico fuori dall’arto interessato. Indossare un indumento compressivo quando si esercita l’arto interessato ed ottenere una vestibilità corretta richiedendo un aiuto professionale, disponibile in ambulatori e negozi specializzati. Alcune persone richiedono indumenti compressivi su misura. Se si ha difficoltà a indossare o togliere l’indumentoc ompressivo, ci sono tecniche e ausili speciali di aiuto; un terapista del linfedema può aiutarvi ad esaminare le opzioni. Inoltre, se gli indumenti a compressione o gli involucri a compressione o entrambi non sono un’opzione, a volte un dispositivo di compressione con chiusure in tessuto può funzionare.
- Linfodrenaggio semplice
Il semplice linfodrenaggio (SLD) sono tecniche di massaggio che possono essere insegnate e praticate anche dall’individuo o da un caregiver durante la fase di mantenimento per prevenire il ripetersi del gonfiore.
- Terapia linfatica decongestionante (DLT)
La terapia linfatica decongestionante è il trattamento di prima linea per il linfedema ed è molto utile nel controllo dei sintomi, sebbene non sia in grado di curare la condizione. Ci sono quattro componenti principali di DLT, che includono:
Bende compressive per rimuovere il liquido in eccesso dall’arto interessato e ridurrre l’accumulo futuro.
Un’adeguata cura della pelle per ridurre il rischio di infezione.
Esercizi di movimento per migliorare il drenaggio del fluido linfatico dalla zona interessata.
Linfodrenaggio manuale (MLD) e tecniche di massaggio per stimolare il flusso del fluido linfatico e ridurre il gonfiore.
Il sistema linfatico si basa sul movimento dei muscoli circostanti nel corpo per spostare il fluido linfatico intorno al corpo. Bende o indumenti compressivi, come maniche, guanti, calze o collant, possono essere applicati intorno alle parti del corpo colpite da linfedema per sostenere i muscoli e favorire il movimento del fluido lontano dall’area. È spesso utile applicare le bende compressive all’arto interessato dopo una sessione di MLD per ridurre il ritorno di liquido. Alla fine, il paziente dovrebbe essere in grado di applicare correttamente le bende da solo, per continuare autonomamente il mantenimento della terapia. Gli involucri in velcro sono utili in quanto aumentano la facilità di autoapplicazione.
Un’adeguata cura della pelle è essenziale per un individuo che soffre di linfedema per ridurre il rischio di infezione. Infezioni come la cellulite sono più comuni tra questi pazienti e occorre prestare attenzione per proteggere la pelle da tagli e altri traumi. Gli esercizi di movimento volti a stimolare i muscoli che favoriscono il linfodrenaggio sono importanti nella prevenzione dei gonfiori legati al linfedema. Questo di solito comporta una combinazione di esercizi muscolari mirati con attività di tutto il corpo come il nuoto, il ciclismo o la camminata. La MLD svolge un ruolo centrale all’inizio della terapia per spostare il fluido lontano dalle aree gonfie verso dove può essere drenato fuori dal corpo e di solito è condotto da un massaggiatore specializzato.
- Opzioni chirurgiche
La chirurgia del linfedema ha fatto notevoli progressi con l’avvento di metodiche fisiologiche, che mirano a ripristinare la funzione e la continuità linfatica. Questi metodi utilizzano due tecniche microchirurgiche: 1) bypass linfovenoso (LVB), che collega un vaso linfatico con una vena regionale ed è una procedura sicura ed efficace nel linfedema in fase iniziale e 2) trapianto di linfonodi vascolarizzati (VLNT), che trasferisce un linfonodo sano all’arto linfedematoso, ricollegando solo il suo apporto di sangue e lasciando che i vasi linfatici afferenti ed efferenti si rigenerino attraverso la linfangiogenesi spontanea. Nel caso delle grandi obesità in cui sia o meno presente la ENV, l’interesse può diventare francamente bariatrico. I sintomi possono regredire se vinee rimossa una grossa quantità di adipe che può fare da blocco sul ritorno venoso o sul dotto toracico.
Ma spesso, per le condizioni di salute compromesse di questi individui, c’è bisogno di una preparazione dei pazienti e della correzione preliminare del loro peso e di eventuali comorbidità. Questo spesso si ottiene con correzione dello stile di vita alimentare e non. Prima dell’intervento chirurgico il raggiungimento di un limite critico di peso è essenziale, sia per stabilizzare la salute del paziente che facilitare il lavoro del chirurgo. Questi approcci possono tradursi in una migliore funzione linfatica e in una maggiore clearance del liquido interstiziale. Pertanto, i programmi di gestione del peso che includono consulenza nutrizionale e opzioni chirurgiche per la perdita di peso possono essere potenziali mezzi per ridurre i tassi o la gravità del linfedema nei pazienti a rischio.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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