Le infezioni multiresistenti (MDR) in clinica stanno crescendo a un ritmo significativo, in gran parte a causa del numero limitato di bersagli battericiinibiti dall’arsenale di antibiotici utilizzati nell’ultimo mezzo secolo. Dagli anni ’60, i carbapenemi (una classe di antibiotici β-lattamici naturali introdotta negli anni ’80) e i fluorochinoloni sono le uniche nuove classi di antibiotici che sono state sviluppate con attività contro patogeni Gram-negativi clinicamente importanti. La difficoltà nello sviluppo di nuove classi antibatteriche deriva dalle sfide legate allo sviluppo di piccole molecole in grado dipenetrare nell’involucro cellulare ed evitare i sistemi di efflusso di farmaci. Anche per tale ragione, i batteri hanno avuto il tempo nei decenni diadattarsi a questi composti e sviluppare le loro belle resistenze. A parte la tubercolosi, le infezioni da stafilococchi ed enterobatteri, la gonorrea è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica che ha infettato più di 82 milioni di nuove persone in tutto il mondo nel 2021.
Secondo l’OMS, essa sta diffondendo la sua crescente resistenza ai regolari trattamenti; c’è da sapere che l’OMS ha già aggiunto la gonorrea multi-resistente alla sua lista di “patogeni prioritari” nel 2017. Fallimenti terapeutici con le cefalosporine a spettro esteso, come cefixime e ceftriaxone, hanno creato una grave crisi sanitaria. In molti paesi in via di sviluppo, il farmaco in monoterapia di “ultima linea” è il ceftriaxone. Un nuovo farmacocandidato preclinico sviluppato dagli scienziati dell’Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation, mostra grandi promesse nell’eradicare ibatteri che causano la gonorrea, secondo una nuova pubblicazione sulla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy. JSF-2659, sviluppato peressere somministrato per via orale, potrebbe essere un punto di svolta nel trattamento della N. gonorrhoeae. Il composto progenitore JSF-2414 lavora contemporaneamente su due bersagli molecolari, rendendolo estremamente efficace nell’inibire la replicazione del DNA dei batteri.
La strategia del dual-targeting significa che una molecola prende di mira due bersagli allo stesso tempo. Questo vuol dire che più batteri vengono spazzati via – e la mancanza di sopravvissuti e la bassissima probabilità di modificare due bersagli cellulari durante la terapia significa meno possibilità di aumento della resistenza ai farmaci, secondo i vari modelli CDI del farmaco in azione contro N. gonorrhoeae. In effetti, JSF-2659 prende di mira duebersagli la proteina GyrB e la proteina ParE. La prima è la girasi B, che è bersaglio dei classici fluorochinoloni impiegati nella clinica pratica (es. la ciprofloxacina o la levofloxacina), ma per la quale ci sono già da tempo resistenze di trattamento per la gonorrea. Il composto, tuttavia, differisce come struttura generale da questi antibiotici, il che fa sperare che la resistenza contro di esso insorga il più lentamente possibile. La proteina ParE è tecnicamente una equivalente della girasi umana o topoisomerasi IV, sebbene un po’ diversa da quest’ultima sotto certi aspetti.
La molecola madre ha anche mostrato una potente attività in vitro contro organismi Gram-positivi ad alta minaccia e JSF-2659 è stato testato in unmodello di tessuto profondo di Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina (VRSA) e un modello di colite indotta da Clostridioides difficile risultando altamente efficace e protettivo. I tests condotti includevano 96 ceppi separati dei batteri della gonorrea. Ma ha anche mostrato efficacia inaltri germi Gram-positivi come Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, C. difficile e altre specie. Il nuovo farmaco candidato, se portato avanti per lo sviluppo clinico nell’uomo, integrerebbe un elenco di farmaci che sonodiventati meno efficaci negli ultimi decenni. Secondo il documento, c’è ora un’elevata prevalenza di ceppi di N. gonorrhoeae resistenti alle classi antimicrobiche comuni utilizzate per il trattamento, inclusi beta-lattamici, tetracicline, macrolidi e fluorochinoloni.
La strategia originaria di colpire queste due proteine è nata intorno al 2008; ma nonostante gli sforzi non si era ancora riusciti a trovare una sostanza“leader” da testare in laboratorio o sugli animali. Adesso, gli scienziati sono riusciti a creare una nuova classe triciclica del pirimido-indolo di inibitori adoppio target GyrB/ParE (inibitori TriBE), con una potente attività antibatterica ad ampio spettro contro un’ampia gamma di agenti patogeni cheincludono ceppi resistenti di Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae. Tutti questi sono in costante aumento nelleinfezioni ospedaliere e la loro resistenza nel 70% di esse è ormai una costante. A parte questo frangente, sembra perciò che anche la gonorrea possausufruire di questa strategia, considerata la modalità di diffusione della malattia che avviene tramite i contatti sociali e/o personali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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