Il lupus è una malattia autoimmune che attacca gli organi e può essere fatale. Non esiste una cura, quindi i trattamenti attuali mirano a limitare i danni e migliorare i sintomi. Alcune di queste terapie devono essere iniettate, altre hanno gravi effetti collaterali e molte non sono molto efficaci. La malattia colpisce 5 milioni di persone in tutto il mondo, secondo la Lupus Foundation of America. I sintomi includono eruzioni cutanee, affaticamento estremo, dolore, infiammazione e deterioramento degli organi, come i reni e il cuore, che possono portare alla morte. Il lupus si sviluppa quando il sistema immunitario attacca i tessuti del corpo. I trattamenti classici includono steroidi e altri immunosoppressori generali, antimalarici, antinfiammatori e anticoagulanti. Anni fa, i ricercatori hanno iniziato a sospettare che questo processo coinvolgesse i recettori Toll-like (TLR) 7 e 8, che sono proteine cellulari che attivano il sistema immunitario quando rilevano l’RNA virale o identificano erroneamente l’RNA di una persona come una minaccia.
Oggi, gli scienziati riferiscono di aver iniziato gli studi clinici di fase 2 con un composto che, nei topi, non solo previene i sintomi simili al lupus, ma inverte anche i segni di danno d’organo causato dalla malattia. I ricercatori hanno presentato i loro risultati alla riunione autunnale dell’American Chemical Society (ACS) che si è tenuta di persona dal 21 al 25 agosto, con accesso su richiesta disponibile dal 26 agosto al 9 settembre. I dati genetici e le valutazioni dei trattamenti iniettabili hanno suggerito che TLR7 e 8 potrebbero essere bersagli farmacologici per il lupus. Quello che mancava era la capacità di bloccare direttamente questi recettori con piccole molecole che potevano essere assunte per via orale. Così, nel 2010, gli scienziati di Bristol Myers Squibb hanno deciso di sviluppare tali composti. Nuove opzioni sarebbero benvenute, dal momento che molti pazienti non rispondono completamente ai farmaci attuali. Le due terapie approvate sono: l’anifrolumab di AstraZeneca blocca un recettore cellulare per l’interferone, mentre ilbelimumab di GlaxoSmithKline riduce la sopravvivenza dei linfociti B.
Tuttavia, anifrolumab e belimumab devono essere somministrati per iniezione o infusione, mentre gli steroidi e gli immunosoppressori generali sono associati a problemi di sicurezza e non erano originariamente progettati per il trattamento del lupus. I ricercatori BMS hanno iniziato a concentrarsi su un’alternativa adatta esaminando la raccolta di composti dell’azienda per le molecole che potrebbero bloccare la segnalazione di TLR7/8. Il team ha modificato le strutture dei composti iniziali per ridurre l’interazione con altri recettori, migliorare la potenza e consentire il dosaggio orale. Il composto risultante, afimetoran, si lega ai TLR target, inibendone il funzionamento per ottenere un’attività benefica. Come l’anifrolumab, interferisce con l’interferone e, come il belimumab, controlla i danni causati dai linfociti B iperattivi. Inibisce anche la produzione di più citochine che causano molti danni ai tessuti nel lupus. Il team ha anche scoperto che l’afimetoran si combinava bene con i trattamenti con corticosteroidi nei topi. Ciò significa che i pazienti potrebbero essere in grado di utilizzare dosi più basse di steroidi.
Dosi più basse sarebbero utili perché gli steroidi hanno effetti collaterali, come aumento di peso, diradamento delle ossa, ipertensione e diabete, nonché un aumentato rischio di infezione. Sono stati completati gli studi clinici di fase 1 di afimetoran per valutare la sicurezza nelle persone sane efare luce sul comportamento del composto nell’organismo. Gli studi hanno mostrato che una dose orale bassa, una volta al giorno, potrebbe bloccare quasi completamente la segnalazione attraverso TLR7/8. E ora è in corso uno studio di fase 2 per testarne l’efficacia nei pazienti con lupus. A causa della sua modalità d’azione può funzionare anche in altri disturbi autoimmuni, come la psoriasi o l’artrite. Il BMS sta testando altri composti contro il lupus, come il deucravacitinib, un inibitore selettivo della tirosin-chinasi 2 (TYK2) orale che sta entrando negli studi di fase 3. Anche altre aziende stanno facendo progressi. Merck, ad esempio, sta valutando il proprio bloccante orale dei TLR7/8, enpatoran, in studi di fase 2.
Alaric Dyckman, PhD, ha spiegato: “Poche nuove terapie hanno avuto successo, ma crediamo che il nostro composto potrebbe essere un trattamento efficace per il lupus. Con l’afimetoran, non solo potremmo prevenire lo sviluppo di sintomi simili al lupus nei topi prima dell’insorgenza della malattia, ma potremmo effettivamente invertire i sintomi e prevenire la morte negli animali a giorni o settimane dal soccombere alla malattia. Riteniamo che gli effetti combinati di afimetoran gli diano il potenziale per controllare il lupus così come o meglio dei trattamenti esistenti, e lo facciano attraverso una somministrazione orale invece di richiedere l’iniezione o l’infusione in ambulatorio”.
A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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