L’invecchiamento è caratterizzato dal progressivo deterioramento delle funzioni fisiologiche, che porta alla fine della vita di un organismo. L’ipotalamo è un regolatore centrale critico del processo di invecchiamento e la segnalazione neuroinfiammatoria IKKβ/NF-κB nella regione ventromediale dell’ipotalamo (VMH), può regolare il ritmo dell’invecchiamento. Tuttavia, i meccanismi alla base dell’invecchiamento e del decadimento cognitivo associato all’età non sono stati ben caratterizzati. La microinfiammazione da VMH è stata strettamente collegata alla modalità metabolica dei macronutrienti, in particolare al metabolismo ossidativo mediato dagli acidi grassi. Gli acidi grassi saturi attivano l’asse cellulare del recettore Toll-like 4 (TLR4/MyD88) in VMH, portando all’attivazione di NF-κB, che successivamente guida l’espressione dei geni infiammatori. Oltre alle citochine come IL-1 beta E TNF-alfa, TLR4 risulta essere correlato all’infiammazione ipotalamica correlata all’obesità.
La microinfiammazione dell’ipotalamo porta all’invecchiamento, che può essere invertito dal GnRH secreto dalla ghiandola pituitaria. Le anomalie metaboliche del corpo possono anche portare a microinfiammazione dell’ipotalamo. Gli autori del presente studio hanno riferito che la proteina della neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN-1; menina) regola la subunità p65 del fattore di trascrizione NFkB per bloccare questa via e quindi la neuroinfiammazione associata. La menina è un potente regolatore epigenetica della trascrizione genica e della segnalazione cellulare, che influenza la secrezione di più ghiandole sull’asse HPA e il metabolismo di vari organi del corpo. Nella presente revisione, i ricercatori hanno studiato se la menina è un determinante a monte per i processi neuroinfiammatori legati all’età nell’ipotalamo ventromediale. Il team ha esaminato le tendenze nell’espressione della menina in sette regioni del cervello di topi giovani e anziani.
Successivamente, l’espressione della menina tra i neuroni positivi per il fattore di trascrizione steroidogenico SF-1 dell’ipotalamo ventromediale è stata selettivamente manipolata per valutare i suoi effetti sull’invecchiamento e sulla cognizione, a seguito dei quali sono state studiate le cascate neuroinfiammatorie. Il declino cognitivo come fenotipo dell’invecchiamento è stato valutato utilizzando il labirinto acquatico di Morris e la caratterizzazione elettrofisiologica delle funzioni sinaptiche nelle regioni CA1 dell’ippocampo. Il sequenziamento di nuova generazione è stato eseguito per identificare i geni differenzialmente espressi (DEG) nell’ipotalamo ventromediale degli animali. I livelli di menina erano ridotti nei topi anziani, in correlazione con l’invecchiamento e con i disturbi cognitivi associati all’età. Il ripristino dei livelli di menina nel VMH degli animali murini anziani ha aumentato la loro durata di vita, ha migliorato la memoria e l’apprendimento e ha aumentato i livelli di biomarcatori associati all’età.
Al contrario, l’inibizione della menina nell’ipotalamo ventromediale dei topi di mezza età ha provocato un invecchiamento accelerato e un decadimento cognitivo. Inoltre, la neuro-infiammazione regolata epigeneticamente dalla menina e il metabolismo di aminoacidi come la D-serina. Livelli di menina diventano inferiori con l’avanzare del rilascio di D-serina compromessa dall’età dai circuiti neuronali ventromediali dell’ipotalamo-ippocampo. Il KO genico della menina ha anche abbassato l’espressione delle proteine sinaptofisina e PSD-95 nelle sinapsi e ha ridotto la densità dei endriti neuronali. Al contrario, l’integrazione alimentare di D-serina ha migliorato il decadimento cognitivo, i disordini metabolici e l’espressione di sinaptofisina e PSD-95 tra gli animali anziani. I topi hanno mostrato fenotipi associati all’età, come la dimensione ridotta delle fibre muscolari, la massa ossea ridotta, lo spessore ridotto della pelle, la reticolazione del collagene del tendine della coda e l’espressione dei geni dell’orologio biologico.
Inoltre, con l’avanzare dell’età sono stati osservati ritmi circadiani metabolici irregolari che hanno aumentato i livelli di metilazione del DNA, il consumo di cibo, la neuro-infiammazione e lo spessore dei muscoli ventricolari. I livelli di menina erano ridotti nell’ipofisi, nelle ghiandole surrenali, nella milza e nelle ghiandole sessuali. I risultati hanno indicato che la carenza di menina nell’ipotalamo probabilmente ha accelerato il processo di invecchiamento, aumentando l’infiammazione nell’ipotalamo. La riduzione della D-serina nella condizione di delezione della menina è stata indotta dal declino dell’enzima fosfoglicerato deidrogenasi (PHGDH). La menina, infatti, ha parzialmente contribuito alla modulazione epigenomica dell’espressione genica attraverso la sua associazione con la modifica degli istoni annessi al DNA. La menina si lega al promoter del gene phgdh e facilita la sua trascrizione ad enzima, che media la formazione di D-serina. La riduzione della D-serina ha svolto un ruolo fondamentale nel decadimento cognitivo e il suo complemento potrebbe ridurre i disturbi cognitivi tra i topi anziani.
Ciò è accaduto perché l’obiettivo principale della D-serina è il recettore NMDA, che è essenziale per la neurotrasmissione, l’apprendimento e la formazione della memoria, specialmente nel giro dentato e nell’area CA1 dell’ippocampo. Sebbene diversi studi riportino che questa trasformazione L-serina/D-serina esista anche negli astrociti, recenti nuove scoperte dimostrano che la serina racemasi è espressa prevalentemente dalle strutture neuronali, suggerendo che una frazione significativa di D-serina provenga dai neuroni. Infine, nell’analisi genetica, sono stati identificati centinaia di geni “firma” soppressi dalla mancanza di menina, tra cui Acox2, beta-GNT5, UGTLA6a e i geni della piruvato-chinasi L/R (PkLR), tutti legati al metabolismo energetico cellulare. Nel complesso, lo studio ha confermato che la menina nell’ipotalamo regola il processo di invecchiamento corporeo e i disturbi cognitivi associati, agendo sul metabolismo di questa area del cervello.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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