Fisiopatologia: aggiornamenti
La maculopatia senile (AMD) può derivare da una serie di modifiche causate dal naturale invecchiamento delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Nella regione maculare, il delicato equilibrio enzimatico della matrice extracellulare (ECM) viene interrotto dall’invecchiamento delle cellule RPE. Le cellule RPE senescenti attivano la produzione di VEGF da parte del sistema immunitario. I vasi sanguigni sono creati dalla calcificazione, rottura e fagocitosi della membrana di Bruch, e l’AMD è in definitiva causata da questi processi. Quando le circostanze minacciano l’equilibrio delle cellule e dei tessuti, le cellule del corpo rispondono inducendo l’infiammazione. I recettori di riconoscimento del pattern associati alle cellule e solubili, inclusi i recettori immunitari Toll-like (TLR) e i componenti del complemento, stimolano intricate cascate cellulari rispettivamente riconoscendo o rilevando modelli molecolari complessi associati a patogeni e danni.
Le cellule RPE dell’occhio affrontano ulteriori sfide, tra cui preservare la salute delle cellule di Purkinje sopra di loro, isolare la retina dalla luce eccessiva, coltivare la barriera emato-retinica con l’endotelio vascolare e la difesa adattativa della retina centrale (macula). La rottura autofagica delle punte esaurite del segmento esterno dei fotorecettori (POS), nota anche come eterofagia, è uno dei ruoli principali dell’RPE. Il consumo continuo di POS da parte di cellule RPE invecchiate e non in divisione provoca l’accumulo nei lisosomi di lipofuscina, un composto degradabile autofluorescente che previene l’autofagia impedendo l’attività degli enzimi lisosomiali. Questo processo combina lo stress ossidativo con l’infiammazione della retina. La complicata eziologia dell’AMD è stata collegata a processi cellulari, biochimici e molecolari ed è influenzata da una serie di variabili,
Questi includono sia le influenze ambientali che la predisposizione genetica, nonostante il fatto che la patogenesi dell’AMD non sia attualmente completamente nota. I noti fattori di rischio genetico valutati insieme affermano che lo stress ossidativo, il metabolismo lipidico, la biologia della matrice extracellulare, l’infiammazione, la liberalizzazione della cascata del complemento e altre risposte immunologiche sono coinvolte nella fisiopatologia della malattia. L’AMD precoce culmina nella distribuzione aberrante del pigmento RPE nella macula, e tra lo strato interno di collagene della membrana di Bruch e la lamina basale dell’RPE, nella retina, si raccoglie una varietà di proteine e lipidi contenenti drusen. Sebbene la AMD precoce sia tipicamente asintomatica, può produrre una piccola perdita dell’acuità visiva e della funzione che ritarda l’insorgenza della cecità notturna.
Uno stadio intermedio di AMD secca e atrofia, o la perdita degli strati esterni della retina, sono collegati alla perdita di RPE. Nella versione intermedia, il paziente può anche esprimere preoccupazione per la ridotta velocità di lettura, sensibilità al contrasto e difficoltà a rispondere ai cambiamenti delle condizioni di illuminazione. Un paziente deve avere sia atrofia che una significativa perdita della visione centrale per essere diagnosticato con il tipo avanzato di AMD secca. L’acuità visiva periferica è conservata nonostante la forma non essudativa dell’AMD. L’atrofia geografica (GEA) è la condizione in cui l’atrofia cellulare si diffonde a regioni più ampie nell’area non essudativa. Quando si sviluppa la neovascolarizzazione coroidale (CNV) la GEA, descritta come bilaterale ma non simmetrica, potrebbe accelerare la perdita della vista.
L’AMD non essudativa è definita dal punteggio di atrofia RPE, che comprende la perdita dell’acuità visiva, la perdita del campo visivo e la perdita delle cellule dei fotorecettori. Lo stress ossidativo gioca un ruolo significativo nel modo in cui l’AMD progredisce fisiopatologicamente. La generazione di radicali liberi dell’ossigeno, che alla fine provoca la morte cellulare attraverso una varietà di processi, è la caratteristica principale dell’invecchiamento cellulare. Le vitamine C ed E, i carotenoidi, la luteina e la zeaxantina svolgono tutti un ruolo nella sana difesa della retina contro i processi ossidativi. Inoltre, la presenza di un lipide strutturale significativo a livello dei coni chiamato acido docosaesaenoico (DHA) influisce sulla permeabilità della membrana e inibisce la crescita di nuovi vasi sanguigni. Diversi meccanismi patogenetici possono causare AMD a livello molecolare e biochimico, secondo la nostra attuale comprensione della malattia.
Questi consistono in danno ossidativo, metabolismo lipidico aberrante, apoptosi, cambiamenti strutturali nei segmenti esterni dei fotorecettori, malfunzionamento del canale ionico RPE, cambiamenti del sistema immunitario e anomalie della matrice extracellulare. Esistono differenze nella composizione della matrice extracellulare attraverso la retina e qualsiasi modifica, come l’esaurimento, la sintesi o l’aumento della rottura e dello spreco, può provocare alterazioni retiniche legate all’AMD. Oggi esiste ancora una significativa differenza terapeutica tra AMD secca e AMD umida. L’AMD umida può essere trattata in questo momento, da un lato. L’AMD umida è ora per lo più trattata con iniezioni intravitreali mensili di farmaci anti-VEGF, che possono ridurre notevolmente il rischio di una grave perdita della vista. Solo una piccola popolazione, tuttavia, può ragionevolmente trarre vantaggio da questa strategia.
In questo senso è necessaria anche una nuova terapia per l’AMD umida. Tuttavia, nonostante i notevoli progressi nell’eziologia, non esiste ancora una medicina autorizzata o un trattamento efficace per l’AMD secca. L’identificazione delle persone che alla fine acquisiranno una forma avanzata di AMD è molto importante. Pertanto, trovare un trattamento efficace per l’AMD secca è più critico che per l’AMD umida.
Opzioni disponibili di cura
La degenerazione maculare senile con neovascolarizzazione (nAMD) è una causa prevalente di perdita della vista in tutto il mondo. Oltre 200 milioni di persone nel mondo sono affette da degenerazione maculare neovascolare legata all’età, una delle cause più diffuse di cecità. Con l’invecchiamento della popolazione in molte nazioni, si prevede che la sua prevalenza aumenterà. In tutto il mondo, nAMD è ancora un fattore importante nella perdita della vista. La ricerca attuale sull’AMD secca sta esaminando una serie di opzioni terapeutiche con un’ampia varietà di bersagli. I corticosteroidi e i FANS sono molto efficaci nel ridurre l’angiogenesi e l’infiammazione nell’AMD, ma a causa dei loro numerosi effetti collaterali, tra cui preeclampsia, sensibilità all’insulina, affaticamento cronico, pianto, uveite, assottigliamento della pelle, cataratta, glaucoma e ulcera gastrica, sono usati solo in terapie combinate con terapia fotodinamica o farmaci anti-VEGF.
Inoltre, i farmaci anti-VEGF sono stati raramente esaminati come la forma più efficace di trattamento FANS a lungo termine per l’AMD. Sebbene lo sviluppo di farmaci anti-VEGF abbia dato nuove speranze alle persone affette da AMD, la necessità di una terapia a lungo termine e la frequenza delle iniezioni comportano un notevole onere finanziario e logistico sia per le persone che per il sistema sanitario. I metodi studiati per rallentare il tasso di progressione della malattia includono farmaci antiossidanti, inibitori della cascata del complemento, composti neuroprotettivi, inibitori del ciclo visivo, terapia genica e terapie cellulari. I prodotti di terapia genica possono ora essere somministrati per via intravitreale per ridurre significativamente l’onere del trattamento e migliorare i risultati visivi. La migliore soluzione di somministrazione di farmaci per il trattamento dell’AMD è fornita anche dai più recenti progressi della nanoterapia.
Diverse variabili patogene, tra cui l’infiammazione e la morte delle cellule retiniche, possono essere prevenute dalla metformina, secondo una recente ricerca. Può anche controllare il metabolismo dei lipidi e prevenire la formazione di CNV. La scarsa aderenza del paziente e l’avvio ritardato del trattamento dell’AMD possono entrambi portare a risultati tutt’altro che ideali, sottolineando la necessità di strategie di gestione che integrino una terapia tempestiva ed efficiente a intervalli adeguati alle esigenze di ciascun paziente. Secondo studi epidemiologici, più carotenoidi nella dieta sono stati collegati a una minore possibilità di sviluppare l’AMD ad esordio tardivo, mentre livelli più elevati di pigmento maculare sono stati collegati a un sostanziale miglioramento della funzione visiva nei pazienti affetti da AMD. Nei disturbi degenerativi come l’AMD secca, sono in fase di sviluppo e ricerca numerosi dispositivi protesici impiantati per ripristinare la vista.
Integratori: cosa hanno stabilito 35 anni di studi?
I risultati principali sono stati che un elevato consumo di nutrienti specifici, cioè β-carotene, luteina e zeaxantina, rame, magnesio, vitamina A, niacina, vitamina B6, vitamina C, gli omega-3 DHA ed EPA e l’acido folico, era associato a un minor rischio di progressione dell’AMD da precoce a tardiva. Inoltre, l’uso di integratori antiossidanti e l’aderenza a una dieta mediterranea, sono stati associati a un ridotto rischio di progressione dell’AMD da precoce a tardiva. Un elevato consumo di alcol è stato associato a un rischio più elevato di sviluppare AMD; tuttavia, la tipologia potrebbe essere importante. Vino e birra (ricchi di polifenoli) potrebbero essere influenzali o protettivi, mentre superalcolici raffinati potrebbero essere causali. L’integrazione di vitamina C, vitamina E o β-carotene non è stata associata allo sviluppo di AMD e gli acidi grassi omega-3 supplementari non sono stati associati alla progressione verso l’AMD tardiva.
I flavonoidi naturali possono risultare utili?
I flavonoidi sono sostanze bioattive presenti in natura in varie piante, in particolare frutta, verdura e altri alimenti. I prodotti chimici polifenolici più diffusi nella dieta, i flavonoidi, hanno effetti biologici, tra cui attività antiossidanti, antinfiammatori, antibatterici e anti-apoptotici che riducono il rischio di cancro, malattie cardiache e altri disturbi. Diversi disturbi oculari, come la cataratta, il glaucoma, l’AMD e la retinopatia diabetica, beneficiano dei flavonoidi in termini di salute. Minori probabilità di avere AMD si riflettono consumando più flavonoidi. Una dieta di routine ricca di flavonoidi può contribuire al ritardo della progressione e/o alla prevenzione dell’AMD. Prove sostanziali mostrano che i flavonoidi aiutano a ridurre lo stress ossidativo e l’infiammazione. Inoltre, i flavonoidi sono tra i principali inibitori dell’angiogenesi conosciuti.
Gli antociani sono un gruppo di flavonoidi ampiamente presenti in varie piante, fiori e frutti con una colorazione blu, viola o rossa. Il consumo frequente di alcuni frutti, come mirtilli, more, lamponi, fragole e uva rossa potrebbe comportare un elevato apporto di antociani. Questi flavonoidi sono antiossidanti, antagonizzano i recettori EGF e VEGF per indurre nuove strutture vascolari e indurre enzimi protettivi attraverso il fattore di trascrizione Nrf-2. Le catechine del the verde (es. EGCG) sono risultate anch’esse potenzialmente protettive. L’EGCG inibisce l’espressione di VEGF, VEGFR-2 e MMP-9 in un modello cellulare ARPE-19 di stress ossidativo indotto da H2O2. Inoltre, l’EGCG è l’unica sostanza naturale conosciuta che potrebbe inibire l’attivazione di GMP-AMP sintasi (cGAS) e l’espressione di interferoni di tipo I (IFN), prevenendo specificamente lo sviluppo dell’atrofia geografica.
Frutta come pompelmo e agrumi sono abbondanti nella naringenina, un flavanone presente in natura che è prevalente. Numerosi effetti farmacologici della naringenina includono effetti antiossidanti e antinfiammatori. La naringenina ha dimostrato negli studi di trattare sia l’AMD secca che quella umida. In studi recenti, altri flavonoidi, come l’esperetina e la taxifolina, hanno mostrato un potenziale nel trattamento dell’AMD. L’esperetina può aumentare i livelli di SOD e GSH, che possono essere associati all’attivazione del percorso Nrf2. Gli effetti protettivi della taxifolina sono molto probabilmente dovuti all’attivazione di Nrf2 e alla sovraespressione di enzimi protettivi come NQO-1, HO-1 e modificatore di glutammato-cisteina ligasi (GCLM). Un ultimo flavonoide protettivo è la quercetina, abbondante in vino rosso, mele, cipolle, tè verde e frutti di bosco.
Agisce attraverso la modulazione dei fattori di trascrizione NF-kB e CREB, della via MAP-chinasi /ERK e anche del fattore Nrf-2. Buona parte dei flavonoidi riesce a contrastare anche segnali recettoriali di tipo immunitario (TLR4) ed infiammatorio non batterico (NRLP-3; inflammosoma). I flavonoidi hanno il potenziale per influenzare la prevenzione e la terapia dell’AMD. Tuttavia, la maggior parte della ricerca sui flavonoidi è ancora sperimentale e solo pochi sono stati utilizzati nella pratica clinica. Ciò può essere dovuto all’insolubilità in acqua di questo gruppo di composti e alla scarsa biodisponibilità. Sono necessari ulteriori studi per migliorare la sua biodisponibilità modificando le sue forme di dosaggio, come la produzione di complessi fosfolipidici e dispersioni solide. Nel frattempo, sono emersi progressi nel campo della nanotecnologia, fornendo nuove possibilità per la loro efficacia.
Simultaneamente, decidendo di approcciare uno stile di vita alimentare per prevenire la maculopatia senile, si ricorda di togliere i fattori di rischio non-alimentari come il fumo di sigaretta e l’abuso di alcolici raffinati tra i più responsabili.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
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