Un segno distintivo della sclerosi multipla (SM), una malattia autoimmune infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, è la demielinizzazione e la presenza di cellule immunitarie primarie che hanno attraversato la barriera emato-encefalica. Nonostante diversi decenni di ricerca, la causa della SM rimane poco conosciuta; tuttavia, la malattia è probabilmente dovuta a una combinazione di fattori ambientali e genetici. La mononucleosi dovuta all’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), ad esempio, è considerata un fattore di rischio e un prerequisito per una diagnosi di SM. Come la SM, anche la mononucleosi insorge a causa di fattori di rischio sia genetici che ambientali. Sebbene più del 90% della popolazione mondiale sia stata probabilmente infettata da EBV, solo una piccola parte degli individui svilupperà successivamente la SM.
In precedenza, i ricercatori del presente studio avevano riferito che gli anticorpi diretti contro regioni specifiche di EBNA1 erano fortemente associati alla SM. L’autoantigene anoctamina 2 (ANO2), che è uno dei due frammenti proteici altamente associati di EBNA1, mostra anche reattività crociata con gli anticorpi prodotti nei pazienti con SM. In un recente studio pubblicato sulla rivista Science Advances, i ricercatori esplorano l’associazione tra l’immunità cross-reattiva all’antigene nucleare 1 del virus di Epstein-Barr (EBNA1) e la sclerosi multipla. Nella ricerca, gli scienziati hanno studiato la reattività immunitaria mirata a CRYAB, il gene che codifica per la proteina alfaB-crystallin, espressa dagli oligodendrociti SM, e la sua potenziale reattività incrociata con l’EBNA1.
I campioni di plasma di 713 partecipanti con SM e 722 di controllo sono stati ottenuti dall’indagine epidemiologica nazionale svedese su una coorte di pazienti. I controlli nello studio sono stati selezionati in base alla popolazione e sono stati abbinati ai pazienti affetti da SM per sesso, età e area geografica. Gli anticorpi anti-CRYAB immunoglobulina G (IgG) diretti contro i frammenti CRYAB 2-16 e CRYAB 7-21 sono aumentati nei campioni di plasma di SM pazienti rispetto ai controlli. Tendenze simili sono state osservate per i peptidi adiacenti CRYAB 1-15, CRYAB 8-22 e CRYAB 9-23, con il più alto rapporto di probabilità (OR) per SM osservato con reattività CRYAB 3-17 al 13,3% rispetto al 7,2% dei controlli. È importante sottolineare che sono stati osservati pochi altri segnali positivi per altri peptidi e proteine CRYAB.
Gli anticorpi CRYAB erano simili negli individui con SM recidivante-remittente, secondaria progressiva e primaria progressiva. Anche l’età, la durata della malattia e il sesso non hanno influito sulla reattività anti-CRYAB. Gli individui con reattività al frammento CRYAB 3-17 hanno anche mostrato una reattività positiva verso il frammento EBNA1 393-412. Comparativamente, la reattività ANO2 134-153 era fortemente correlata con EBNA1 425-444, ma non con il frammento non omologo EBNA1 393-412. Successivamente, i ricercatori hanno immunizzato i topi con CRYAB o EBNA1 380-641 e hanno determinato la reattività antigenica delle cellule T isolate. A tal fine, i linfociti T CD4+ dei topi immunizzati con EBNA1 380-641 hanno prodotto una maggiore quantità di interferone γ (IFN-γ) in seguito all’esposizione a CRYAB a lunghezza intera.
Allo stesso modo, le cellule T CD4+ dei topi immunizzati con CRYAB hanno reagito a EBNA1 380-641 ed EBNA1 1-120 ma non ad altri autoantigeni correlati alla SM. Non è stata osservata alcuna reattività specifica tra le cellule T CD8+ dei topi immunizzati con CRYAB o EBNA1380-641. Le cellule T sono state ottenute anche da pazienti con SM trattati con natalizumab e confrontate con quelle di pazienti con SM prima dell’inizio del trattamento e controlli sani. Livelli aumentati di cellule IFN-γ, interleuchina 17A (IL-17A) e IL-22 che rispondono a CRYAB, EBNA1 1-120 ed EBNA1 380-641 sono stati osservati nei pazienti con SM trattati con natalizumab rispetto agli altri due gruppi di pazienti. Allo stesso modo, l’aumento dei livelli di linfociti T CD4+ della memoria effettrice e della memoria centrale rispondeva sia agli anticorpi CRYAB che a quelli EBNA1.
Pertanto, i ricercatori confermano la reattività di CRYAB a EBNA1, chiarendo così un possibile meccanismo mediante il quale l’infezione da EBV provoca una risposta immunitaria adattativa che alla fine contribuisce allo sviluppo della SM. È importante sottolineare che solo il 20% circa dei pazienti con SM mostra autoreattività tra EBV e autoantigeni della SM. E’ possibile che CRYAB abbia una funzione neuroprotettiva, che potrebbe spiegare il suo effetto terapeutico nei modelli neuroinfiammatori, mentre l’autoreattività nei suoi confronti potrebbe invertire questo ruolo come osservato in precedenza. Pertanto, un ruolo per CRYAB sia nella neuroprotezione che anche come bersaglio autoantigenico che guida l’autoimmunità non si escludono a vicenda.
Pertanto, alcuni fattori sottostanti come l’antigene leucocitario umano (HLA), precedenti risposte immunitarie a stimoli ambientali o altri fattori di rischio non ancora scoperti possono essere coinvolti nella patogenesi della sclerosi multipla.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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