L’immunità addestrata si riferisce a un miglioramento a lungo termine della reattività cellulare del sistema immunologico innato indotto da particolari vaccini e infezioni. Durante i tre anni di pandemia COVID-19, i vaccini che possono indurre risposte immunologiche addestrate sono stati studiati per le loro capacità di induzione immunologica per migliorare la protezione contro COVID-19. La pandemia ha riscosso il suo tributo di vite ed è stata un trauma per tutti, per la popolaione e per chi è in campo medico-scientifico. In delle revisioni appena pubblicati, i ricercatori hanno esaminato i dati esistenti sul potenziale ampliamento del panorama terapeutico anti-COVID da parte di vaccini che inducono risposte immunologiche addestrate.
Risposte immunitarie addestrate da vaccini non-COVID
I metodi che potenziano le risposte immunologiche innate durante i primi giorni dell’infezione da SARS-CoV2 prima di attivare le risposte dei linfociti B e T mirate all’antigene migliorerebbero gli esiti di COVID-19 inibendo la replicazione del coronavirus e arrestando la progressione della malattia. Gli studi hanno riportato che vaccini specifici, in particolare quelli che comprendono microrganismi vivi ma attenuati, possono conferire protezione immunitaria contro organismi non bersaglio. Diversi meccanismi immunologici regolano gli effetti, tra cui l’induzione della risposta dei linfociti T a protezione incrociata e un miglioramento a lungo termine del funzionamento delle cellule immunitarie innate. Da notare che l’immunità addestrata non dipende dall’antigene causativo e può conferire una protezione immunitaria ampia e cross-reattiva.
I vaccini che possono indurre risposte immunologiche addestrate includono Bacillus Calmette-Guerin (BCG), vaccino antipolio orale (OPV), morbillo-parotite-rosolia (MMR) e vaccini influenzali. I vaccini producono programmi funzionali e trascrizionali di immunità allenata. I vaccini BCG attivano la mielopoiesi e migliorano funzionalmente le cellule mieloidi, mentre i vaccini antinfluenzali che comprendono l’adiuvante ASO3 inducono risposte più robuste mediate dall’interferone (IFN) contro SARS-CoV2. Le vaccinazioni BCG per via endovenosa migliorano le risposte dei linfociti B e T in seguito all’esposizione a SARS-CoV2 e migliorano le risposte immunitarie sierologiche ai vaccini anti-SARS-CoV2.
Studi che utilizzano topi con enzima di conversione dell’angiotensina umana K18 2 (hACE2) hanno riportato che i vaccini BCG riducono la carica virale, il danno patologico ai tessuti, il reclutamento di cellule infiammatorie e la produzione di citochine pro-infiammatorie. I vaccini BCG hanno generato anticorpi anti-SARS-CoV-2 cross-reattivi e hanno indotto risposte immunologiche addestrate come la differenziazione delle cellule mieloidi e l’attivazione delle vie glicolitiche negli animali murini. Gli studi sugli animali hanno indicato che i vaccini BCG inducono rapidamente l’attivazione di monociti e cellule T contro SARS-CoV-2, probabilmente a causa del coinvolgimento diretto del midollo osseo.
Lezioni apprese dalla pandemia
I difetti immunologici in COVID-19 variano a seconda della forza delle difese dell’ospite. Nel caso di risposte immunologiche efficaci nella fase iniziale di COVID-19, la replicazione di SARS-CoV2 è inibita, portando a bassi livelli di infiammazione generalizzata e viremia e a una migliore sopravvivenza. Nel caso di risposte dell’ospite difettose nella fase asintomatica iniziale di COVID-19, SARS-CoV2 si moltiplica rapidamente nell’ospite, determinando uno stato iperinfiammatorio e una prognosi peggiore. Le infezioni da coronavirus inducono risposte immunologiche forti e addestrate, che potrebbero contribuire a complicanze infiammatorie prolungate delle infezioni da SARS-CoV2.
I vaccini addestrati che inducono l’immunità autorizzati per l’uso possono diventare strumenti efficaci per le vaccinazioni ponte per mitigare l’onere sanitario e le conseguenze economiche delle pandemie. Le risposte addestrate possono anche migliorare l’efficacia dei vaccini COVID-19. E a proposito di vaccini, introduciamo la seconda faccia della medaglia. Il COVID ha sottolineato la mancanza di un vaccino universale ampiamente protettivo che possa essere efficace contro diverse varianti future. Sforzi di ricerca in questa direzione sono in corso, per sviluppare vaccini ad ampio spettro e pan-famiglia e genere, concentrandosi su influenza, henipavirus e coronavirus (CoV).
Vaccini Pan-henipavirus
Gli henipavirus si dividono in due categorie: henipavirus classici e non classici: i sieri animali o umani dopo l’infezione naturale con il virus Hendra (HeV) o Nipah (NiV) possono neutralizzare in modo incrociato entrambi i virus, gettando le basi per lo sviluppo di anticorpi monoclonali (mAbs) e un vaccino pan-henipavirus. I vaccini candidati che prendono di mira la glicoproteina HeV o NiV sono stati efficaci nei modelli animali. Il vaccino a subunità proteica a base di glicoproteina solubile HeV (sG), con il nome commerciale Equivac HeV, è stato autorizzato per l’uso nei cavalli. I vaccini a base di HeV e NiV sG hanno fornito una protezione omologa ed eterologa contro entrambi i virus, sebbene il vaccino a base di HeV sG fosse migliore contro NiV. Sono in fase di sviluppo quattro vaccini NiV basati sulla subunità proteica e sulla piattaforma del vettore virale. Inoltre, è in corso una sperimentazione clinica per un vaccino NiV ad mRNA.
Vaccino pan-influenzale
I vaccini influenzali inattivati esistenti (IIV) prendono di mira i virus dell’influenza A (IAV) e B (IBV) che causano infezioni nell’uomo. Sebbene la piattaforma IIV sia ancora diffusa e relativamente la stessa dopo 80 anni, la valenza del vaccino è aumentata nel tempo. Gli IIV sono stati ri-sviluppati sulla base di formulazioni di vaccini bivalenti, trivalenti e multivalenti. La caratterizzazione genetica e antigenica dei virus influenzali stagionali circolanti nell’uomo ei dati clinici ed epidemiologici possono aiutare a determinare la necessità di un aggiornamento del ceppo vaccinale. Molte strategie per un vaccino antinfluenzale universale sono in fase di valutazione nello sviluppo preclinico, concentrandosi su anticorpi ampiamente neutralizzanti (nAbs) contro l’emoagglutinina. Ci sono 800 vaccini antinfluenzali attualmente in fase di sperimentazione clinica, inclusi otto vaccini multivalenti, come dichiarato dall’OMS.
Vaccini Pan-Coronavirus
La sindrome respiratoria da SARS, la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e il COVID-19 hanno causato epidemie e pandemie negli ultimi due decenni, con conseguenti perdite economiche e umane senza precedenti e interruzioni della salute pubblica globale. Nessun vaccino anti-CoV è stato approvato per l’uomo prima della pandemia di COVID-19. Sebbene siano stati sviluppati più vaccini candidati per SARS-CoV o MERS-CoV, nessuno ha ricevuto l’approvazione normativa per la valutazione clinica. Finora, l’OMS ha concesso l’elenco per uso di emergenza (EUL) per 11 vaccini SARS-CoV-2 basati su piattaforme di virus intero inattivato, mRNA, vettori di adenovirus e subunità proteiche.
Questi vaccini di prima generazione si basano sul ceppo ancestrale SARS-CoV-2 Wuhan e sono inefficaci contro nuove varianti immunitarie come la variante Omicron. Pertanto, sono stati sviluppati vaccini SARS-CoV-2 di seconda generazione. Moderna e Pfizer hanno introdotto vaccini bivalenti basati sul ceppo ancestrale e sulla variante Omicron. Gli individui potenziati con vaccino bivalente hanno mostrato una maggiore risposta nAb contro le sottovarianti di Omicron. Come accennato, a causa dell’imprinting immunitario, la maggior parte delle cellule B richiamate prende di mira gli epitopi del ceppo ancestrale, e molto meno Omicron. Pertanto, sono in corso sforzi di ricerca per sviluppare vaccini pan-sarbecovirus di terza generazione più ampi.
Conclusioni
Mentre ci sono segnalazioni di nAb ad ampio spettro contro virus influenzali, CoV o henipavirus, manca la caratterizzazione strutturale dei loro epitopi corrispondenti e, quindi, i vaccini che prendono di mira tali epitopi. Al contrario, sono stati identificati e caratterizzati molti mAb pan-varianti, -sarbecovirus, -beta-CoV. In alternativa, dato lo sviluppo in corso di vaccini pan-genere, varrà la pena considerare l’immunizzazione con anticorpi monoclonali neutralizzanti come vaccino anticorpale universale per un intervento precoce in future epidemie. La lezione possibilmente è stata imparata; e la scienza ha intenzione di farsi trovare “militarizzata” per le prossime evenienze. Anche perché non sono morte solo persone infettate dal coronavirus, ma anche coloro che sono stati rinviati in campo oncologico, cardiologico, diabetologico e quant’altro, “messi da parte” per l’emergenza.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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