Metformina ed effetti metabolici
La metformina è una biguanide usata per trattare il diabete mellito di tipo 2 e l’agente ipoglicemizzante orale più comunemente prescritto. La metformina è ora utilizzata anche per il trattamento della sindrome dell’ovaio policistico e di alcuni tumori maligni. Nonostante un buon profilo di sicurezza nella maggior parte dei pazienti con diabete, il rischio di acidosi lattica associata a metformina è reale quando le linee guida sulla sicurezza vengono ignorate. I sovradosaggi con metformina sono rari ma possono causare gravi conseguenze. Nella letteratura medica si possono trovare case report e piccole serie di casi di grave tossicità da sovradosaggio di metformina, spesso con la descrizione di metodi extracorporei per la gestione della successiva grave acidosi lattica.
L’acidosi lattica può essere definita come acidosi metabolica con un pH del sangue inferiore a 7,35 e un lattato sierico superiore a 2 mM. Può verificarsi con il dosaggio terapeutico di metformina o in situazioni di sovradosaggio. 3 casi di acidosi lattica per 100.000 anni-paziente si verificano entro il dosaggio terapeutico, con una maggioranza di questi casi tra i pazienti con gravi criticità cliniche (come l’insufficienza renale). In situazioni di sovradosaggio, l’acidosi lattica è vista molto più abitualmente, anche se l’incidenza precisa non è chiara. L’acidosi lattica è stata osservata nell’1,6% delle esposizioni a metformina segnalate ai centri antiveleni; tuttavia, solo il 10% di queste esposizioni era dovuto a deliberate overdose.
L’incidenza di acidosi lattica associata a metformina è stata del 12,8% in una revisione delle richieste del centro antiveleni dalla Germania. La dose letale minima riportata è stata riscontrata in un paziente di 42 anni che presentava un livello di metformina nel sangue di 188 µg/ml (ad es. il livello dell’intervallo terapeutico è solitamente compreso tra 0,5 e 2,5 µg/ml). Sebbene l’assunzione di 35 g di metformina si sia dimostrata letale, l’esposizione massima tollerata riportata è stata in un paziente diabetico di 70 anni che ha ingerito 63 grammi di metformina. Il tasso di mortalità riportato è variabile e probabilmente riflette bias di selezione. Le stime del tasso di mortalità più elevato per MALA possono raggiungere il 30-50%, ma la maggior parte sono inferiori.
Segni e sintomi di sovradosaggio di metformina
Il sovradosaggio di metformina associato ad acidosi lattica si presenta con sintomi aspecifici e include grave nausea, vomito, diarrea, dolore epigastrico, sete, perdita di appetito, letargia e iperpnea. Anche l’ipotensione, l’ipotermia, l’insufficienza renale acuta, il coma e l’arresto cardiaco rappresentano caratteristiche cliniche significative. Il tasso di mortalità stimato dell’acidosi lattica associata a metformina (MALA) è compreso tra il 30 e il 50%, ma può raggiungere l’80%. La condizione si verifica più comunemente in pazienti con sostanziali problemi medici di base (prevalentemente insufficienza renale). La mortalità non è in completa correlazione con i livelli di metformina o di lattato. Occasionalmente è stata segnalata iperglicemia legata al sovradosaggio di metformina, sebbene meno comune dell’ipoglicemia. Tale iperglicemia è stata collegata a pancreatite acuta in diversi casi di tossicità da metformina sia per dosaggio terapeutico che per sovradosaggio intenzionale.
Fisiopatologia dell’avvelenamento
Il sovradosaggio di metformina induce due distinti squilibri metabolici – iperlattatemia e acidosi metabolica – principalmente attraverso l’inibizione della respirazione aerobica. L’iperlattatemia deriva da diversi processi. Livelli sovraterapeutici di metformina causano l’inibizione del complesso 1 nella catena respiratoria mitocondriale, con conseguente compromissione della fosforilazione ossidativa. La metformina provoca anche l’inibizione della piruvato carbossilasi, portando a un ridotto metabolismo del piruvato e ad un aumento della conversione in lattato. Con ridotta fosforilazione ossidativa e utilizzo del piruvato, la generazione di ATP è ridotta. Questo porta ad un aumento dei livelli di AMP, che inibiscono l’F-1-6-bisfosfatasi, un enzima limitante la velocità nella gluconeogenesi.
La gluconeogenesi alterata porta a una ridotta clearance epatica del lattato. Inoltre, la metformina inibisce l’enzima glucosio-6-fosfatasi, che altera la glicogenolisi. Sia la ridotta gluconeogenesi che la glicogenolisi, oltre alla dipendenza dalla glicolisi e all’aumento dell’utilizzo del glucosio, contribuiscono all’ipoglicemia, che occasionalmente può essere osservata in alcuni casi. Un’altra conseguenza dell’inibizione del complesso mitocondriale 1 è la ridotta capacità dei mitocondri di riciclare e tamponare gli ioni idrogeno prodotti dall’idrolisi dell’ATP dentro la cellula. Questi ioni idrogeno sono normalmente utilizzati nella fosforilazione ossidativa per creare il gradiente energetico che guida la produzione di ATP, ma questo processo è disabilitato nella tossicità della metformina.
Gli ioni idrogeno si accumulano e superano i sistemi tampone endogeni per produrre acidosi metabolica. Questo è distinto dall’iperlattatemia, che rappresenta un marker per la respirazione anaerobica piuttosto che la causa diretta dell’acidosi metabolica. L’acidosi metabolica risultante può essere grave e portare a uno stato di shock con emodinamica depressa. Lo stato acidotico può portare a compromissione della contrattilità miocardica, diminuzione della funzione delle catecolamine e successiva disfunzione multiorgano. Man mano che l’acidosi progredisce e ne consegue lo shock, la produzione di lattato di tipo A può peggiorare l’acidosi. L’insufficienza renale ed epatica possono esacerbare la fisiopatologia del MALA attraverso la ridotta clearance della metformina e del lattato, rispettivamente.
Gestione clinica adeguata
Non esiste un antidoto per la MALA. Il cardine della terapia è la terapia di supporto che mira a ripristinare lo stato fisiologico acido-base, trattare la malattia concomitante e, quando indicato, migliorare l’eliminazione della metformina. L’attuale approccio terapeutico della MALA è l’espansione del volume, l’applicazione endovenosa di bicarbonato di sodio, l’emodialisi intermittente e l’emodiafiltrazione veno-venosa continua ad alto volume con un sostituto del bicarbonato. Il sovradosaggio di metformina deve essere controllato con un monitoraggio regolare della funzionalità renale.
L’emodialisi ha un ruolo importante nella rimozione della metformina dalla circolazione, prevenendo a sua volta un’ulteriore acidosi. L’emofiltrazione è l’opzione preferibile per i pazienti che sono emodinamicamente instabili per tollerare l’emodialisi. L’uso del bicarbonato di sodio è ancora controverso. I potenziali svantaggi dell’uso del bicarbonato per via endovenosa includono un eccesso di sodio, anomalie del rilascio di ossigeno da parte dell’ossiemoglobina, vasodilatazione riflessa dopo l’iniezione in bolo e disturbi dei livelli sierici di potassio e calcio.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hughes BW et al. Clin Toxicol (Phila). 2023 Jun 15:1-8.
Blumenberg A et al. J Med Toxicol. 2020; 16(2):222-29.
Bailey CJ. Diabetologia. 2017 Sep; 60(9):1566-1576.
Vecchio S et al. Clin Toxicol (Phila). 2014; 52(2):129-35.
Lam N et al. Case Rep Nephrol. 2012 Jul; 671595.
Graham G et al. Clin Pharmacokin. 2011; 50(2):81-98.
Dell’Aglio DM et al. Ann Emerg Med. 2009; 54(6):818.
Galea N et al. Brit J Anaesth. 2007; 98(2):213-215.
Gjedde S et al. Pharmacol Toxicol 2003; 93:98-99.