Il problema dell’influenza e dello sviluppo dei vaccini
I virus dell’influenza hanno una struttura unica. L’emoagglutinina (HA) è una glicoproteina sulla superficie del virus dell’influenza. Svolge un ruolo cruciale nell’ingresso virale nelle cellule ospiti legandosi ai recettori sulla superficie delle cellule respiratorie. È un bersaglio primario per la neutralizzazione degli anticorpi indotti dai vaccini antinfluenzali e dai farmaci antivirali. La neuraminidasi (NEU) è un’altra glicoproteina di superficie che facilita il rilascio di particelle virali di nuova formazione dalle cellule infette. Mira ai farmaci antivirali e può anche essere utilizzato nello sviluppo del vaccino. La proteina nucleare (NP) costituisce la spina dorsale della particella virale ed è coinvolta nella replicazione virale e nel confezionamento del genoma virale. NP è un antigene conservato ed è più comunemente utilizzato nei test diagnostici per rilevare la presenza di virus influenzali. La proteina matrice due (M2) è una proteina transmembrana nell’assemblaggio e nel rilascio virale. È un bersaglio di farmaci antivirali e alcuni vaccini antinfluenzali contengono antigeni M2 per suscitare risposte immunitarie.
La proteina non strutturale uno (NS1) è una proteina multifunzionale che aiuta il virus a eludere la risposta immunitaria dell’ospite. Non è un obiettivo per gli attuali vaccini antinfluenzali, ma svolge un ruolo nei test diagnostici per differenziare i sottotipi di virus influenzale. Il virus dell’influenza ha tre polimerasi, PB1, PB2 e PA, essenziali per la replicazione e la trascrizione del virus. Queste proteine sono coinvolte nell’adattamento dei virus dell’influenza a nuovi ospiti e sono bersagli di nuovi farmaci antivirali. Lo sviluppo e l’applicazione dei vaccini antinfluenzali hanno svolto un ruolo fondamentale nella nostra continua lotta contro questa infezione virale in continua evoluzione. L’OMS svolge un ruolo fondamentale nel monitoraggio e nella risposta alla minaccia globale dell’influenza. Attraverso il suo Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS), l’OMS monitora da vicino la diffusione e l’evoluzione dei virus influenzali in tutto il mondo. E in collaborazione con esperti di vari paesi, formula raccomandazioni annuali per i ceppi da includere nei vaccini contro l’influenza stagionale.
Queste raccomandazioni, comunicate attraverso gli aggiornamenti globali dell’OMS sull’influenza e le riunioni di consultazione, guidano i produttori di vaccini nella formulazione della composizione del vaccino più appropriata per la prossima stagione influenzale. La vaccinazione rimane la pietra angolare della prevenzione dell’influenza ei vaccini antinfluenzali sono progettati per stimolare il sistema immunitario a produrre anticorpi che riconoscono e neutralizzano i ceppi specifici del virus. Per la produzione del vaccino antinfluenzale vengono utilizzate due tecnologie primarie: metodi a base di uova e ricombinanti. I primi sono stati il metodo consolidato e relativamente conveniente di produzione per decenni. Coinvolgono la crescita di virus influenzali nelle uova di gallina. Questo approccio consente una produzione su larga scala di vaccini per soddisfare la domanda durante la stagione influenzale. Tuttavia, presenta un grave svantaggio: la produzione richiede molto tempo, impiegando circa 8 mesi dalla selezione del ceppo alla disponibilità del vaccino.
D’altra parte, i vaccini antinfluenzali ricombinanti vengono sviluppati utilizzando tecniche di ingegneria genetica, in cui specifiche proteine del virus dell’influenza sono espresse in altri tipi di cellule, come le cellule di mammifero o di insetto. Questo metodo offre diversi vantaggi. In primo luogo, i vaccini ricombinanti possono essere prodotti in tempi relativamente brevi, impiegando circa cinque mesi dalla selezione del ceppo alla disponibilità del vaccino. Per combattere questa infezione virale in continua evoluzione, l’influenza, viene impiegata un’ampia gamma di formulazioni e tecnologie, incluso il vaccino influenzale vivo attenuato (LAIV), che consiste in ceppi virali indeboliti. Sebbene questi ceppi possano ancora infettare e replicarsi all’interno del corpo, sono progettati per causare solo sintomi lievi o assenti. La seconda tecnologia sono i vaccini antinfluenzali inattivati, prodotti facendo crescere il virus nelle uova e poi inattivandoli con sostanze chimiche. Questo processo garantisce che il virus non sia più in grado di causare malattie.
Gli adiuvanti per migliorare la risposta immunitaria vengono spesso aggiunti per migliorare l’efficacia del vaccino. I vantaggi di questi tipi di vaccini sono che sono sicuri per tutte le età e gli svantaggi includono la necessità di adiuvanti e la potenziale necessità di dosi multiple. Esiste una terza tecnologia, i vaccini virosomiali, che utilizzano involucri virali ricostituiti contenenti HA, NA e lipidi. Questi vaccini non contengono l’intero virus ma si concentrano su componenti virali essenziali. I virosomi facilitano la consegna dei componenti nel sistema immunitario e stimolano la risposta immunitaria contro il virus dell’influenza. I vantaggi di questo tipo sono che sono sicuri e forniscono un’eccellente risposta immunitaria. Tuttavia, possono essere costosi e possono richiedere dosi multiple. Il virione frazionato è il quarto tipo di vaccino antinfluenzale, che prevede l’inattivazione del virus seguita dalla scissione del virus nei suoi componenti. Questi componenti vengono quindi purificati, assicurando che nel vaccino siano presenti solo specifici antigeni virali.
I vaccini split-virion inducono una risposta immunitaria contro questi componenti virali, proteggendo dal corrispondente ceppo influenzale. Il vantaggio dei vaccini a virione diviso include la fornitura di un’eccellente risposta immunitaria e lo svantaggio è che potrebbero non coprire tutti i ceppi e richiedere adiuvanti. Infine, i vaccini a subunità utilizzano proteine HA o NA purificate dal virus dell’influenza. Queste proteine, i principali antigeni responsabili della stimolazione della risposta immunitaria, sono combinate con adiuvanti per potenziare la risposta immunitaria. I vaccini a subunità offrono una protezione mirata contro specifici ceppi di influenza. Il vantaggio di questo tipo di vaccino è che sono sicuri (poiché non contengono più virus vivi). Tuttavia, esiste una potenziale necessità di dosi multiple, che forniscono una risposta immunitaria più debole rispetto ad altre.
Le frontiere dell’innovazione sul campo
Nella continua battaglia contro l’influenza, scienziati e ricercatori esplorano costantemente approcci innovativi per migliorare la selezione dei ceppi influenzali stagionali per lo sviluppo del vaccino. I metodi sierologici tradizionali, che comportano l’analisi di campioni di sangue per la presenza di anticorpi, possono essere laboriosi e incoerenti. Tuttavia, con i progressi della bioinformatica, gli esperti ora hanno nuove strade per anticipare e monitorare l’evoluzione naturale dei virus influenzali. Uno di questi strumenti è Nextflu, una piattaforma online che utilizza la bioinformatica per visualizzare l’evoluzione genetica dei virus dell’influenza stagionale. Analizzando le sequenze genetiche dei virus influenzali ottenute dai dati di sorveglianza, Nextflu può fornire informazioni su come questi virus evolvono e cambiano nel tempo. Queste informazioni sono fondamentali per prevedere i ceppi più probabili che circoleranno nelle prossime stagioni influenzali, consentendo ai ricercatori di prendere decisioni informate sulla composizione del vaccino.
Un altro bersaglio promettente è la Matrix Protein 2 (M2), che è altamente conservata tra diversi ceppi influenzali, rendendola un bersaglio attraente per i vaccini universali. La proteina nucleare (NP) è anche un bersaglio interessante per un vaccino universale poiché è coinvolta nella replicazione virale e altamente conservata in diversi ceppi. La proteina neuraminidasi (NEU) del virus dell’influenza è stata identificata come un potenziale bersaglio per lo sviluppo di un vaccino universale. Gli scienziati hanno esplorato varie piattaforme che offrono approcci innovativi allo sviluppo di vaccini. Una di queste sono le nanoparticelle. In questo approccio, la proteina ferritina e l’HA del virus dell’influenza si autoassemblano in nanoparticelle. Queste nanoparticelle mostrano gli antigeni virali in modo altamente ordinato e ripetitivo, migliorandone l’immunogenicità. Sfruttando la proprietà di auto-assemblaggio della ferritina e dell’HA, i vaccini a base di nanoparticelle possono indurre risposte immunitarie robuste e cross-reattive.
Infine, c’è da sperare anche nell’ausilio dell’Intelligenza Artificiale (AI). Poolbeg Pharma, un’azienda biofarmaceutica in fase clinica che si concentra su malattie infettive e altre malattie prevalenti con un’elevata esigenza medica insoddisfatta, annuncia una svolta significativa nel suo primo programma al mondo di Intelligenza Artificiale per l’influenza assieme all’azienda CytoReason, con la quale collabora dal marzo 2022. I dati unici sulla progressione della malattia di Poolbeg provenienti dagli studi sull’influenza umana combinati con gli ampi archivi di CytoReason di dati sulle malattie curate, sono stati analizzati utilizzando la piattaforma guidata dall’IA di CytoReason, leader del settore. L’analisi ha portato alla scoperta di molteplici nuovi bersagli farmacologici per il trattamento dell’influenza. L’identificazione di bersagli farmacologici da questo set di dati unico ha avuto successo in precedenza poiché la p38 MAP Kinase, inibita da POLB 001, è stata identificata come causa di una grave influenza, ma ciò ha richiesto un’analisi manuale durata diversi anni.
Tuttavia, attraverso l’utilizzo della tecnologia AI all’avanguardia di CytoReason, Poolbeg ha ora identificato molteplici nuovi bersagli farmacologici in soli 15 mesi. Inoltre, l’analisi di CytoReason ha confermato in modo indipendente l’importanza del percorso della chinasi da stress p38 nell’influenza, fornendo un’ulteriore convalida per il programma POLB 001 di Poolbeg. Questa è un’informazione inattesa: per vent’anni la kinase p38 è stata bersaglio farmacologico nello sviluppo di farmaci per trattare la malattia di Crohn, la broncopneumopatia cronica (BPCO) ed altre forme infiammatorie come l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide. Ma sostanzialmente, nessuno di questi farmaci è mai entrato nella pratica clinica, poiché il loro impiego cronico si associa costantemente alla comparsa di gravi effetti collaterali. Nel caso dell’influenza, che dura da 4 a 7 giorni, invece l’uso di qualcuno di questi potrebbe essere utile per contrastare le forme più gravi della condizione, soprattutto nei soggetti clinicamente più debilitati (es. gravi cardiopatici e diabetici).
La Poolbeg adesso sta esplorando attivamente il modo più efficace per sviluppare ulteriormente i nuovi bersagli farmacologici, al fine di generare valore e attende con impazienza di aggiornare gli azionisti sullo stato di avanzamento di questo programma a tempo debito. Questo segna il secondo programma AI di successo di Poolbeg, dopo l’identificazione di potenziali nuovi farmaci candidati per il virus respiratorio sinciziale (RSV) annunciata nel dicembre 2022.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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