I gliomi diffusi della linea mediana, incluso il glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) con una mutazione chiamata H3K27M, sono tumori cerebrali particolarmente aggressivi, con un tasso di sopravvivenza globale di 11-15 mesi. L’unico trattamento disponibile è la radiazione, e anche questo è difficile in quanto i tumori si trovano tra le regioni del cervello con funzioni critiche. Ed i farmaci classici come temozolomide e carboplatino hanno la loro efficacia limitata. Sfortuna voglia che questi tumori si riscontrino più frequentemente nei bambini e nei giovani adulti. Adesso, per la prima volta, i ricercatori hanno trovato un potenziale farmaco candidato che ha migliorato i risultati per i pazienti con questi gliomi, per i quali non esistono trattamenti efficaci. Il composto, chiamato ONC201, ha quasi raddoppiato la sopravvivenza dei pazienti con glioma diffuso della linea mediana (DMG) o con DIPG, rispetto ai pazienti precedenti.
I risultati sono riportati da un team internazionale di ricercatori che hanno lavorato al Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan ed al Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center. Il documento è pubblicato su Cancer Discovery, una rivista dell’Associazione americana per la ricerca sul cancro. Oltre a riportare i risultati di due studi clinici in fase iniziale, il documento rivela i meccanismi alla base del successo del composto in questi tumori. In due studi clinici che hanno testato ONC201 su un totale di 71 pazienti con gliomi diffusi della linea mediana con mutazione H3K27M, la sopravvivenza globale mediana era di quasi 22 mesi per i tumori che non si erano ripresentati al momento dell’arruolamento. Quasi un terzo dei pazienti ha vissuto più di due anni. ONC201 ha intrapreso un percorso insolito verso la sperimentazione clinica.
Inizialmente progettato per colpire i recettori della dopamina, che sono sovraregolati in molti tumori diversi, i ricercatori hanno visto che il farmaco supera la barriera emato-encefalica, una delle maggiori sfide per la progettazione di farmaci per i tumori cerebrali. Gli studi iniziali sul glioblastoma non hanno avuto successo, ma un piccolo numero di pazienti con DMG portatori della mutazione H3K27M ha avuto risultati più promettenti. Senza capire perché funzionasse meglio in questi pazienti, è stato avviato uno studio di fase 1 su bambini e giovani adulti con DMG con mutazione H3K27M. Durante il processo, i ricercatori hanno raccolto il liquido cerebrospinale dai pazienti, lo hanno usato per analizzare i cambiamenti metabolici e hanno scoperto che ONC201 entrava nelle cellule tumorali e colpiva i mitocondri.
I pazienti che hanno risposto al farmaco hanno avuto un aumento di un metabolita chiamato L-2HG prodotto dalle cellule tumorali. Il 2-idrossi-L-glutarato è chiamato anche ”oncometabolita”; è cioè in grado di iniziare una serie di alterazioni metaboliche che possono alla fine portare la cellula a diventare cancerosa tramite azioni che esso può avere su particolari enzimi nucleari. Infatti, L-2HG deriva da mutazioni oncogene della isocitrato deidrogenasi, un enzima che si trova nei mitocondri, ma essendo le cellule tumorali normalmente in ipossia la limitazione stessa dell’ossigeno porta all’accumulo di L-2HG, che può facilitare l’adattamento fisiologico allo stress ipossico. Inoltre, ipossia significa attivazione del fattore di trascrizione HIF-1, che cerca di compensare queste anomalie regolando una sua espressione genica.
Il team ha definito la scoperta “molto inaspettata”: l’aumento di L-2HG ha invertito i segnali epigenetici che definiscono il tumore, inducendo le cellule tumorali a differenziarsi di più e a dividersi di meno. Ed avrebbe dovuto fare esattamente il contrario. Più a lungo i pazienti erano trattati con ONC201, più tumori mostravano queste inversioni epigenetiche. Secondo il Dr. Sriram Venneti, PhD e professore associato di Patologia e Pediatria, questo potrebbe spiegare perché questa popolazione di pazienti stava rispondendo così bene al farmaco, perché aveva questa specifica epigenetica anomalia che potrebbe essere disattivata da ONC201. Sono attualmente in corso ulteriori studi clinici, incluso il test ONC201 in combinazione con altre terapie. I ricercatori stanno inoltre continuando a cercare modi per superare la resistenza all’ONC201 utilizzando combinazioni di farmaci.
Notano che anche un quasi raddoppio della sopravvivenza non è sufficiente per le famiglie di pazienti con questa diagnosi, poiché il tumore rimane molto letale e riguarda soprattutto bambini. Ma sperano che questo primo passo porti a grandi passi avanti in futuro.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Venneti S et al. Cancer Discov. 2023 Aug 16:CD-23-0131.
Tanrıkulu B et al. J Neurooncol. 2023 Jul; 163(3):565-75.
Jackson ER et al. Cancer Res. 2023 May 17:OF1-OF17.