La gasdermina D (GSDMD), una proteina carnefice della morte cellulare chiamata piroptosi, ha attirato un’ampia attenzione. Quando le cellule vengono stimolate da modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) o modelli molecolari associati al danno (DAMP), i recettori di segnalazione all’interno delle cellule attivano il team della caspasi-1/4/5/8/11, portando alla scissione N-terminale di GSDMD e la generazione del frammento p30, che innesca la morte cellulare e il rilascio di fattori infiammatori attraverso la formazione di inflammasomi. Gli inflammasomi sono complessi multiproteici citosolici in cui le attività proteolitiche delle caspasi-1 e -11 esercitano importanti funzioni nell’immunità innata mediando la maturazione delle citochine infiammatorie Interleuchina (IL)-1β e IL-18, nonché avviando una forma litica di morte cellulare detta piroptosi.
Ad esempio, è stato dimostrato che l’attivazione dell’inflammasoma preserva la funzione respiratoria e previene la letalità in caso di infezione da influenza. Simili ruoli protettivi dell’ospite per gli inflammasomi sono stati segnalati nell’encefalite causata dal virus del Nilo occidentale e nella gastroenterite indotta da rotavirus e norovirus. Questi ruoli sembrano essere mediati dal controllo sul fattore di trascrizione STAT-1. Queste funzioni sono state scoperte principalmente esplorando le cellule mieloidi, mentre GSDMD è ampiamente espresso in vari tessuti e organi in condizioni fisiologiche, compreso l’intestino tenue. Le altre funzioni del GSDMD e il suo ruolo fisiologico specifico nell’intestino necessitano di ulteriori approfondimenti. Ad esempio, che dire del ruolo dell’inflammosoma e della GSDMD nella tolleranza alimentare?
Un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Zhu Shu dell’Università della Scienza e della Tecnologia della Cina dell’Accademia Cinese delle Scienze si è concentrato su questo problema, studiando il ruolo della Gasdermin D nella tolleranza immunitaria al cibo nell’intestino tenue. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista specializzata Cell. In questo studio, i ricercatori hanno condotto analisi di blotting proteico di GSDMD in cellule di diversi tessuti in condizioni fisiologiche. Hanno scoperto che solo le cellule epiteliali intestinali (IEC) nell’intestino tenue mostravano un frammento distinto di circa 13 kD. Ulteriori esplorazioni hanno rivelato che questo frammento ha avuto origine dal terminale N di GSDMD ed è stato tagliato dalla caspasi-3/7. Questo frammento, poi, si trasloca nel nucleo e induce la trascrizione delle molecole MHC II nella mucosa dell’intestino tenue superiore.
Utilizzando tecniche di sequenziamento dell’RNA a cellula singola, i ricercatori hanno scoperto che l’esaurimento del frammento ha comportato una diminuzione dell’espressione delle molecole MHC II, portando a una riduzione delle cellule regolatrici di tipo 1 (cellule Tr1). Poiché le cellule Tr1 sono considerate cruciali per indurre la tolleranza alimentare, è stato ipotizzato che questo frammento N-terminale partecipi in ultima analisi all’induzione della tolleranza alimentare. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato due modelli di tolleranza alimentare nei topi e hanno confermato che il GSDMD svolge un ruolo fisiologico nell’intestino contribuendo all’instaurazione della tolleranza alimentare dell’ospite. Questo studio mette in luce come il frammento N-terminale di GSDMD si forma nell’intestino tenue superiore in condizioni indotte dal cibo.
Il frammento entra nel nucleo e migliora la regolazione trascrizionale di STAT1 su CIITA. Ciò comporterebbe una maggiore espressione delle molecole MHC II nella mucosa intestinale che, a sua volta, innesca un aumento delle cellule Tr1 e, infine, induce tolleranza alimentare, offrendo nuove intuizioni per il trattamento delle allergie alimentari.
- Edited by Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialist in Clinical Biochemistry.
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