Le cellule tumorali hanno sempre fame di due cose: glucosio e glutammina. Con questa ci possono fare proteine e basi del DNA per potersi replicare. Le cellule tumorali in rapida crescita utilizzano un’enorme quantità di glutammina, un fenomeno chiamato “dipendenza da glutammina”, ma anche altre cellule sane con un rapido ricambio, come quelle che rivestono l’intestino o nel midollo osseo, fanno affidamento sulla glutammina. Anche le cellule cerebrali necessitano di tanta glutammina, sebbene non debbano dividersi: nel loro caso, ci fabbricano le basi del DNA per ripararlo ed il glutatione (GSH) cellulare per proteggersi dallo stress ossidativo. Sfruttando la “dipendenza” da questo aminoacido, trattare i tumori dovrebbe essere semplice, molti penseranno, ma non è così. Ma un nuovo profarmaco scoperto da scienziati della Johns Hopkins, chiamato DRP-104 (sirpiglenastat), è in fase iniziale di studi clinici su persone con tumori solidi avanzati.
La ricerca sui topi mostra che il farmaco potenziato elimina preferenzialmente le cellule tumorali, ma non danneggia le cellule sane. DRP-104 è un profarmaco mirato al tumore, derivato da un vecchio farmaco che imita la glutammina, chiamato DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucina), che inibisce molteplici enzimi che utilizzano la glutammina nelle cellule tumorali. Ancora prima di questo, i clinici hanno utilizzato un antibiotico naturale prodotto da muffe, chiamato azaserina, che era usato contro i sarcomi. Ma era troppo tossico e fu abbandonato dopo pochi anni. Molti dei primi studi sul DON hanno dimostrato che era estremamente efficace negli esseri umani e nei topi, ma il suo sviluppo è stato interrotto a causa della sua tossicità per i tessuti normali, in particolare l’intestino. Questo perché la glutammina serve al rinnovo delle cellule ad elevato ricambio tissutale e fra queste ci sono quelle delle mucose interne (tratto gastrointestinale) e della pelle.
Lo sviluppo di questa promettente classe di farmaci non riprese fino a quando i Drs. Slusher, Rais e il loro team, che lavoravano presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e il suo Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, hanno deciso di apportare modifiche chimiche al DON. Hanno aggiunto gruppi chimici, chiamati “pro-moieties”, al DON che lo hanno reso inattivo nel corpo finché non ha raggiunto il tumore, dove le promoieties sono state tagliate da enzimi che sono abbondanti nel tumore ma non nell’intestino. Questo specifico profarmaco ha reso il DON mirato alla destinazione prevista (tumore) e ha un impatto minore sulle cellule sane altrove. Per il nuovo studio, i ricercatori hanno somministrato il farmaco DON originale e il farmaco DRP-104 “truccato” a topi a cui erano stati impiantati tumori. Nei topi che hanno ricevuto DRP-104, i ricercatori hanno trovato 11 volte più farmaco attivo nel tumore rispetto all’intestino.
Entrambi i farmaci hanno completamente eliminato il tumore, ma il DON ha causato ovviamente una maggiore tossicità intestinale nei topi rispetto al DRP-104. Slusher e i coautori dello studio Rana Rais, Pavel Majer e Jonathan Powell hanno co-fondato una società di biotecnologie, Dracen Pharmaceuticals Inc., che ha concesso in licenza questo nuovo profarmaco per lo sviluppo clinico. DRP-104 è in fase di sperimentazione clinica di fase I/II in centri negli Stati Uniti, incluso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, per persone con tumori solidi in stadio avanzato. Slusher afferma che il suo laboratorio Johns Hopkins Drug Discovery è anche attivamente alla ricerca di altri farmaci che hanno fallito gli studi clinici a causa di problemi di tossicità. Sperano di applicare questo stesso progetto di profarmaco a farmaci per altre condizioni.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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