Le malattie renali croniche (CKD) e le malattie cardiovascolari (CVD) sono le principali cause di morte e di oneri sanitari in tutto il mondo. Le pratiche dietetiche hanno un ruolo fondamentale nella prevenzione e nel trattamento delle malattie. Ricerche recenti hanno sottolineato i vantaggi per la salute derivanti dal consumo di alimenti ricchi di nutrienti, prebiotici e probiotici nella promozione della salute ripristinando l’equilibrio microbico intestinale e migliorando la funzione intestinale. In un recente editoriale pubblicato sulla rivista Nutrients, i ricercatori hanno descritto i benefici del consumo di nutrienti, prebiotici e probiotici per migliorare la salute cardiovascolare e renale. Ricerche recenti hanno indicato che il microbioma intestinale ha un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione della CKD e della CVD.
Il microbiota intestinale sbilanciato, caratterizzato da una maggiore abbondanza di agenti patogeni che secernono tossine uremiche e da una diminuzione dell’abbondanza di organismi batterici che secernono acidi grassi a catena corta (SCFA), è un marcatore disbiotico di CVD e malattia renale cronica (CKD). L’accumulo di tossina uremica danneggia diversi organi, inclusi i reni, i vasi sanguigni e il cuore. Ricerche recenti hanno evidenziato gli impatti benefici di nutrienti, (ad esempio, acidi grassi di tipo omega-3, potassio, selenio, proteine, vitamina D, metil-folato e alimenti funzionali) prebiotici e probiotici sulla patogenesi della malattia renale cronica e delle cardiovasculopatie, tra cui immunomodulazione, riduzione delle tossine corporee, il miglioramento dell’integrità della barriera intestinale e un effetto positivo sull’omeostasi microbica intestinale.
Le diete pro-infiammatorie sono associate ad un aumento del rischio di malattia delle arterie periferiche (PAD) tra gli adulti americani. La comunicazione materno-fetale è stata collegata alla regolamentazione sanitaria a lungo termine della prole, inclusa l’ipertensione, attraverso le generazioni. Nei figli di madri che seguivano una dieta ricca di fruttosio (HFD), i ricercatori hanno scoperto livelli tissutali, ematici e intestinali disregolati di acidi grassi a catena corta (SCFA) e l’espressione di recettori di rilevamento degli SCFA nel nucleo paraventricolare ipotalamico (PVN), un’importante area del prosencefalo coinvolta nel controllo neurale della pressione sanguigna. Attraverso la madre, l’asse che collega l’intestino e il cervello potrebbe essere una tecnica promettente per la gestione dell’ipertensione nei bambini.
Il trattamento dietetico viene spesso utilizzato per agire sull’asse intestino-cervello attraverso la modulazione del microbiota intestinale. Gli acidi grassi SCFA si sono dimostrati estremamente promettenti nel trattamento della disbiosi intestinale e dell’elevata pressione sanguigna. Tuttavia, i meccanismi alla base della regolazione della pressione sanguigna da parte dei recettori di riconoscimento degli SCFA rimangono sconosciuti. Gli studi hanno valutato l’impatto di vari interventi dietetici, compreso il ruolo dei recettori di riconoscimento degli acidi grassi a catena corta come GPR-41 e OLFR-78 sul microbioma intestinale e nello sviluppo dell’aneurisma dell’aorta addominale. Le diete materne ad alto contenuto di fruttosio durante la gravidanza e l’allattamento hanno ridotto i livelli di butirrato circolante e migliorato l’espressione dei recettori SCFA.
Gli integratori biotici orali, come prebiotici, postbiotici, probiotici e simbiotici, hanno alleviato la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo nel PVN dei bambini che hanno subìto gli effetti della dieta materna. La spermidina, una poliammina naturale presente nel microbiota intestinale, può anche essere impiegata negli interventi dietetici per studiarne gli effetti mediatori sui microbi intestinali. Questa sostanza, tra l’altro, ha anche un effetto stimolante sulla rigenerazione della mucosa intestinale poiché essendo una poliammina stimola i processi di duplicazione cellulare, agendo sui processi nucleari e proteina chinasi del citoplasma. La sua produzione può avvenire da parte della flora intestinale per azione delle decarbossilasi batteriche, specialmente da parte delle specie Gram-negative, ma anche da parte dei Gram-positivi come i Lactobacillus.
Gli studi hanno riportato cambiamenti nella funzione e nella composizione della microbica intestinale nell’aneurisma aortico, che hanno portato ad alterati livelli di colesterolo nel siero e hanno prevenuto l’insorgenza dell’aterosclerosi. Gli integratori probiotici, come il Lactobacillus paracasei, possono abbassare il colesterolo sierico e prevenire l’aterosclerosi. Le terapie dietetiche, come nutrienti, prebiotici e probiotici, rappresentano la linea iniziale di trattamento per la malattia renale cronica, influenzando lo sviluppo della malattia renale attraverso l’asse intestinale-renale. Gli alimenti ricchi di prebiotici come l’olio all’aglio possono proteggere i bambini dalla malattia renale cronica. La dialisi del colon e il trapianto di microbioma fecale aiutano a ripristinare la struttura strutturale e la diversità del microbioma intestinale nei bambini con malattia renale.
Nel 2019 è stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato di 12 settimane sul trattamento con enzobiotici per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia con enzobiotici nella produzione di indossilsolfato (IS) e para-cresolo solfato (PCS) (due tossine baccheriche), nel mantenimento della funzionalità renale e migliorare la qualità della vita. I risultati dello studio indicano che il trattamento enzobiotico potrebbe preservare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e aumentare la conta degli eritrociti e dei trombociti riducendo la produzione di tossine batteriche aromatiche. I probiotici di Faecalibacterium prausnitzii possono aiutare a ripristinare la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale cronica influenzando la via del recettore GPR43 regolato dal butirrato nei tessuti renali.
L’amido resistente, un tipo di fibra alimentare presente nelle banane verdi e nel pane raffermo, può alterare la composizione microbica intestinale e aumentare la produzione di SCFA, rallentando potenzialmente la progressione della malattia renale diabetica. La nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) è stata segnalata come l’eziologia più comune della malattia renale allo stadio terminale. La randomizzazione mendeliana è stata eseguita per valutare la relazione causale tra IgAN e il microbioma intestinale. I campioni clinici hanno dimostrato l’accuratezza e l’efficacia delle specie Actinobacteria nell’identificare individui con IgAN da individui con altri tipi di malattie glomerulari. Questa scoperta potrebbe portare a biomarcatori significativi per la diagnosi precoce e non invasiva della malattia e possibili bersagli terapeutici nella nefropatia da IgA.
Nel complesso, i risultati hanno sottolineato l’importanza di nutrienti, prebiotici e probiotici nel migliorare la salute renale e cardiovascolare. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per spiegare i meccanismi d’azione e i processi biologici sottostanti coinvolti nel miglioramento della salute, per aiutare a sviluppare terapie personalizzate contro le malattie cardiovascolari e renali. Gli interventi mirati al microbiota intestinale si stanno evolvendo mentre gli scienziati continuano a migliorare la loro conoscenza del microbioma intestinale. Esistono prove teoriche a favore di un trattamento dietetico complesso per migliorare la prognosi della CKD e della CVD; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne il potenziale terapeutico. Ma il microbiota è anche una ragione nascosta della inefficacia di certe cure farmacologica.
Il termine farmacomicrobiomica è stato coniato per descrivere le interazioni tra microbiota intestinale e risposta ai farmaci che possono alterare la farmacocinetica o PK (cioè cambiamenti nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione del farmaco e la dinamica della concentrazione plasmatica del farmaco) o la farmacodinamica o PD (cioè cambiamenti nei bersagli farmacologici o vie biologiche che determinano una suscettibilità differenziale dell’organismo agli effetti farmacologici). Comprendere questa interazione può aiutare a sviluppare approcci mirati al microbiota per migliorare l’efficacia dei farmaci e ridurre le ADR. Perché un farmaco con una buona risposta per un paziente, ma non per il successivo, o in alcuni casi, porta a gravi reazioni avverse ai farmaci (ADR), ovvero variabilità individuale nella risposta al farmaco (IVDR)?
Le risposte sono complicate e sfaccettate. La variabilità individuale nella risposta ai farmaci (IVDR) può essere una delle principali cause di reazioni avverse ai farmaci (ADR) e di terapie prolungate, con conseguente notevole onere sanitario ed economico. Nonostante le approfondite ricerche in farmacogenomica riguardanti l’impatto del background genetico individuale sulla PK e sulla PD, la diversità genetica spiega solo una percentuale limitata di IVDR. Tuttavia, l’IVDR rappresenta un ostacolo importante all’implementazione della medicina di precisione, poiché rappresenta una sfida per prevedere l’efficacia dei farmaci e identificare i pazienti a rischio di ADR. Di conseguenza, è fondamentale sviluppare biomarcatori migliorati in grado di prevedere l’efficacia e la tossicità dei farmaci al fine di implementare con successo la medicina di precisione.
Negli ultimi anni, anche il microbiota intestinale è stato imposto per l’IVDR; il microbiota intestinale può alterare la farmacocinetica e/o la farmacodinamica del farmaco trasformandolo direttamente o modulandone il metabolismo o il sistema immunitario dell’ospite. Si pensi al warfarin, il principale anticoagulante in campo cardiologico fino a 10 anni fa. La sua finestra terapeutica ristretta e l’apparente IVDR hanno spinto molti studi a identificare i fattori genetici che influenzano i risultati del trattamento. Attraverso questi studi, sono state identificate mutazioni predittive della risposta terapeutica in VKORC1 e CYP2C9, che codificano rispettivamente per enzimi metabolici associati alla vitamina K e agli antagonisti cumarinici della vitamina K. Tuttavia, circa il 35% degli individui con un ritardo nella risposta al warfarin non è stato spiegato da questi fattori genetici.
Recentemente, i ricercatori hanno studiato il possibile impatto della risposta del microbiota intestinale al warfarin, data la nota associazione tra microbiota intestinale e metabolismo della vitamina K. Uno studio su 200 pazienti con vari gradi di reazione al warfarin ha dimostrato che Bacteroides, Escherichia Shigella e Klebsiella erano prominenti tra i soggetti con minore risposta. Escherichia e Shigella possiedono gli enzimi necessari per produrre vitamina K, il che potrebbe spiegare la debole risposta. Al contrario, l’Enterococcus è stato collegato ad un’aumentata reazione al warfarin. La stessa cosa è stata riscontrata per le statine, i maggiori cardiopreventivi attuali agenti sul colesterolo sanguigno. Recenti ricerche indicano che le statine possono modificare la struttura del microbiota intestinale, portando a cambiamenti nella proporzione di alcune specie.
Uno studio ha scoperto che il trattamento con statine ha aumentato notevolmente la quantità di alcune specie correlate all’infiammazione (ad esempio Bacteroides, Butyricimonas e Mucispirillum), che possono aiutare a migliorare l’iperglicemia. Nel frattempo, un’altra ricerca suggerisce che le statine potrebbero causare disregolazione intestinale alterando la complessità del pool di acidi biliari (BAC) attraverso un meccanismo basato sul recettore X perossisomiale (PXR), portando potenzialmente a effetti avversi sulla salute. Il captopril è un farmaco ACE-inibitore di prima generazione ampiamente utilizzato per trattare l’ipertensione attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina (RAS) nei siti centrali e periferici. Oltre ai suoi effetti antipertensivi, è stato scoperto che il captopril influenza anche la composizione del microbiota intestinale. La ricerca ha indicato che il captopril mantiene la sua attività dopo la sospensione.
Un esperimento su animali trattati su ratti con captopril ha mostrato una maggiore abbondanza di Parabacteroides, Mucispirillum e Allobaculum. Benazepril ed Enalapril sono ACE-I di seconda generazione impiegati contro l’ipertensione arteriosa e l’insufficienza cardiaca congestizia. Recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che sia il benazepril che l’enalapril hanno la capacità di influenzare positivamente il microbiota intestinale. Nei ratti, è stato scoperto che il trattamento con benazepril promuove il ripristino della struttura del microbiota intestinale modificando l’equilibrio del microbiota intestinale. Nello specifico, il benazepril viene metabolizzato principalmente nel fegato e trasformato in benazeprilato diacido, che può influenzare il microbiota intestinale. Al contrario, l’enalapril riduce i livelli ematici di trimetilammina N-ossido (TMAO), una tossina associata ad effetti avversi sull’endotelio vascolare.
E’ chiaro che tenere in salute il microbiota intestinale evitando stili di vita malsani (tabagismo eccessivo, abuso di alcolici, ecc.), un’alimentazione varia ed equilibrata e un controllo emotivo minimo, può determinare lo stato di salute base, ma condizionare in positivo le cure farmacologiche in vari campi. Si pensi, infatti, che secondo un sondaggio, gli inibitori della cicloossigenasi-2 (FANS) mostrano il tasso di risposta più notevole (80%) tra i farmaci usati per trattare varie malattie, mentre la chemioterapia tumorale mostra il tasso di risposta più basso (25%). Inoltre, i tassi di risposta per vari altri farmaci variavano dal 50 al 75%, indicando che una percentuale significativa di pazienti non ha tratto beneficio da questi trattamenti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lei Z, Xu M, Li Y et al. Nutrients 2023 Oct; 15:4284.
Zhao Q et al. Signal Transduct Targ Ther 2023; 8:386.
Zhang Y et al. Pharmacoepidem Drug Saf. 2021; 30:636.
Wong WF, Santiago M. Microb Biotechnol. 2010; 10:1047.
Ahmed S et al. Genom Proteom Bioinf. 2016; 14:298–13.
Vinje S, Stroes, E et al. Eur Heart J. 2014; 35:883–887.
Roden DM et al. Ann Intern Med. 2006; 145:749–757.