Disturbi neuropsichiatrici nell’uomo
Il Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD) ha indicato che i disturbi neuropsichiatrici rimangono uno dei principali problemi di salute globale senza segni di riduzione dal 1990. Alcuni disturbi neuropsichiatrici comuni che sono prevalenti a livello globale includono il disturbo bipolare (BID), la schizofrenia, disturbo depressivo maggiore (MDD), disturbo dello spettro autistico (ASD), disturbo da uso di sostanze e disturbi d’ansia. Questi disturbi non hanno solo un impatto enorme sul paziente ma anche sui suoi familiari. La prevalenza dei disturbi d’ansia e del disturbo depressivo maggiore è aumentata in modo significativo a causa della pandemia del coronavirus 2019.
Sia i fattori genetici che quelli ambientali influenzano lo sviluppo e le manifestazioni dei disturbi neuropsichiatrici. Ad oggi pochi studi hanno discusso i meccanismi biologici legati allo sviluppo e alla progressione di questi disturbi. L’omeostasi nel corpo è regolata da una rete bidirezionale che costituisce la diafonia cervello-corpo. Alcuni dei componenti chiave di questa diafonia sono i neurotrasmettitori, il sistema nervoso centrale, i circuiti di feedback, il sistema nervoso periferico, la segnalazione chimica, gli ormoni e l’omeostasi. È importante comprendere i meccanismi sottostanti legati al dialogo cervello-corpo che influenzano la patogenesi dei disturbi neuropsichiatrici.
L’impatto del microbiota ospite sui disturbi neuropsichiatrici
Il microbiota ospite ha un ruolo importante nel mantenimento della salute generale. In particolare, esistono vari tipi di microbiota, compresi quelli presenti nella bocca, nel naso, nella pelle, nell’intestino, nei polmoni, nella vagina e nella vescica, ciascuno dei quali comprende comunità microbiche altamente complesse. Il microbiota di un organo specifico può facilmente influenzare altri organi. Ad esempio, il microbioma intestinale influenza più organi ed è associato alla salute generale di un individuo. La diversità e la composizione del microbiota gastrointestinale varia nello stomaco, nel digiuno, nel duodeno, nell’ileo e nel colon. L’asse microbiota intestinale-cervello promuove le comunicazioni bidirezionali tra il cervello e il microbiota nel tratto gastrointestinale.
Il microbiota intestinale può regolare le funzioni e il comportamento del cervello attraverso vari meccanismi. Ad esempio, i microbi intestinali producono molti neurotrasmettitori, alcuni dei quali includono dopamina, acido chinurenico, acido γ-aminobutirrico (GABA) e serotonina, nonché metaboliti come acidi biliari, acidi grassi a catena corta (SCFA) e D-aminoacidi, che possono regolare la funzione e il comportamento del cervello. Studi precedenti hanno dimostrato che, rispetto alle persone sane, i pazienti con malattia di Alzheimer (ALD) hanno livelli ridotti di D-glutammato. In particolare, i livelli plasmatici di D-glutammato sono stati direttamente correlati alle funzioni cognitive.
La presenza del D-glutammato come componente chiave della parete cellulare del peptidoglicano nei batteri indica la possibile opportunità per il microbiota intestinale di produrre questo metabolita. La composizione e la diversità alterate della microbica intestinale influenzano la manifestazione di schizofrenia, ansia, disturbo bipolare, depressione maggiore, morbo di Parkinson e Alzheimer. Ad esempio, una riduzione dei batteri antinfiammatori produttori di butirrato come Faecalibacterium e Coprococcus e un aumento dei batteri proinfiammatori come Eggerthella sono stati osservati in vari disturbi psichiatrici tra cui MDD, schizofrenia, bipolarismo e ansia.
Microbiota orale
Le principali vie di ingresso dei potenziali agenti patogeni attraverso le quali si diffondono nel sistema nervoso centrale sono le cavità orali e nasali. Il microbiota orale rappresenta la seconda più grande comunità microbica nel corpo umano, con i suoi phyla chiave tra cui Bacteroidetes, Firmicutes, Actionobacteria, Fusobacteria e Proteobacteria. È interessante notare che i pazienti con disturbi psichiatrici spesso mostrano una scarsa igiene orale e una maggiore prevalenza di carie dentale. Precedenti studi hanno dimostrato che la parodontite potrebbe influenzare lo sviluppo di disturbi neuropsichiatrici. Infatti, uno studio caso-controllo ha rivelato che, rispetto ai controlli, i pazienti BID avevano una maggiore prevalenza di parodontite e livelli elevati di Aggregatibacter actinomycetemcomitans e Porphyromonas gingivalis.
Microbiota nasale
La cavità nasale ospita diversi microrganismi con una predominanza di Actionobacteria, Firmicutes e Proteobacteria. Uno squilibrio nel microbiota nasale è stato collegato a molte condizioni di salute. Il microbiota nasale influenza l’asse microbiota intestinale-cervello attraverso il sistema olfattivo, la modulazione del sistema immunitario e la produzione di neurotrasmettitori o metaboliti che possono penetrare la barriera emato-encefalica. La disbiosi del microbiota rinofaringeo induce risposte infiammatorie all’α-sinucleina che causano cambiamenti patologici nel Parkinson.
Schizofrenia e microbiota
La schizofrenia è un grave disturbo psichiatrico che può causare deliri, allucinazioni, deterioramento cognitivo, difficoltà di interazione sociale, ansia e depressione. Gli individui affetti possono presentare deficit di connettività neurale, disfunzione sottocorticale della dopamina, disregolazione del locus coeruleus-norepinefrina e funzionalità del sistema nervoso autonomo (SNA) più lenta, nonché livelli elevati di serotonina e glucocorticoidi. La schizofrenia è stata associata a infezioni da Toxoplasma gondii, che hanno alterato il microbioma intestinale nei topi. Tuttavia, i dati sulle associazioni tra microbioma intestinale, SCFA e schizofrenia sono limitati. Ulteriori ricerche in questo settore potrebbero aiutare a sviluppare terapie mirate per migliorare lo standard di cura per i pazienti affetti da schizofrenia.
L’asse intestino-cervello e gli SCFA
Il microbioma intestinale è un componente vitale nella regolazione dell’attività cerebrale attraverso l’asse intestino-cervello, che comprende il nervo vago, il sistema nervoso enterico (ENS), l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il sistema immunitario, le vie metaboliche e il sistema neuroendocrino. Il nervo vago rafforza l’integrità della barriera intestinale, riduce l’infiammazione e frena la sovraregolazione delle citochine proinfiammatorie. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene produce glucocorticoidi, influenzando così il comportamento e la funzione cerebrale. Lo stress, che è mediato dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, può influenzare il microbioma intestinale e viceversa.
I microbi intestinali sono essenziali per la normalizzazione e la maturazione della microglia, con un’interruzione del microbiota intestinale che potrebbe portare a disturbi del sistema nervoso centrale (SNC). Nei ratti, il microbioma intestinale può influenzare l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) attraverso gli ormoni intestinali e lo sviluppo della microglia. I microbi intestinali svolgono un ruolo cruciale nella regolazione del sistema nervoso centrale producendo diversi metaboliti tra cui SCFA, acidi biliari, norepinefrina, glutammato, dopamina, acido gamma-aminobutirrico (GABA), istamina e serotonina.
Gli SCFA, come gli acidi acetato, propionato e butirrato, vengono rilasciati durante la fermentazione nell’intestino e possono attraversare la barriera ematoencefalica per interagire con la microglia. Inoltre, gli SCFA stimolano i recettori cellulari, regolano le risposte immunologiche, le vie antinfiammatorie, la segnalazione cellulare e l’induzione dello stress ossidativo. L’acido butirrico influenza il rilascio di fattori come il BDNF, promuovendo così la sintesi dei neurotrasmettitori cerebrali. È importante sottolineare che gli SCFA sono stati collegati anche a disturbi mentali come la neuropatia, poiché portano a livelli ridotti di GABA, serotonina, dopamina, acetato, propionato e butirrato.
Squilibrio microbico intestinale e schizofrenia
I pazienti schizofrenici mostrano un metabolismo anormale dei lipidi e del glucosio, con meno abbondanti batteri che rilasciano SCFA nel microbioma intestinale e una maggiore abbondanza di batteri anaerobici e legati alla cavità orale rispetto agli individui sani. Il trapianto di Streptococcus vestibularis nei topi ha provocato un comportamento simile alla schizofrenia, con livelli aumentati di diverse citochine osservati nei pazienti schizofrenici rispetto agli individui sani. Delle citochine studiate, l’interleuchina-1β (IL-1β), IL-4, IL-6, IL-8, il TNF-alfa e la proteina infiammatoria macrofagica-1 alfa (MIP-1α) erano elevati significativamente tra i pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli.
In confronto, tra i pazienti affetti da schizofrenia è stata osservata una ridotta espressione di altre citochine come MCP-1, RANTES, IL-1ra, IL-9, IL-13, interferone gamma (IFN-γ) e MIP-1b. Gli individui con schizofrenia mostrano correlazioni negative tra livelli ridotti di batteri produttori di butirrato come Butyricicoccus, Roseburia e Faecalibacterium e citochine elevate, mentre correlazioni positive con le citochine hanno mostrato una ridotta espressione. Una ridotta diversità del microbiota intestinale è stata osservata anche nei pazienti schizofrenici. La disbiosi intestinale provoca una ridotta attività dei recettori del fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF), del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e dell’N-metil-d-aspartato (NMDA), che controllano la plasticità cerebrale.
L’espressione dei neurotrasmettitori nelle cellule dell’ippocampo è stata influenzata nei topi esposti a trapianti fecali da pazienti schizofrenici, il che ha portato a una riduzione dei livelli di glutammato e ad un aumento dei livelli di GABA e glutammina. Tra gli SCFA prodotti da microrganismi intestinali, l’acido valerico ha protetto il cervello dalle eccitotossine e dalla morte cellulare, mentre l’acido caproico l’acido ha influenzato le prestazioni cognitive. I livelli di acido isovalerico hanno mostrato un’associazione forte ma inversa con i punteggi più bassi di Repeated Battery for Neuropsychological Status (RBANS) per quanto riguarda la memoria immediata e ritardata tra i pazienti schizofrenici.
Disordine da stress post-traumatico (PTSD)
Il disturbo da stress post-traumatico è un disturbo di salute mentale basato sulla paura che si sviluppa in alcuni individui che vivono una situazione inquietante e terrificante che comporta lesioni gravi, minaccia di morte effettiva o minaccia di morte o violenza. La ricerca ha dimostrato che può influenzare lo sviluppo e la risposta delle emozioni, ma la relazione tra disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e microbioma intestinale è rimasta inesplorata. Il peso del disturbo da stress post-traumatico spesso si estende oltre l’individuo; Anche i membri della famiglia, il settore sanitario e la società sono colpiti dal disturbo di salute mentale. Inoltre, gli individui affetti da disturbo da stress post-traumatico hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie croniche come malattia coronarica, ictus, diabete, malattie autoimmuni e morte prematura.
PSTD e microbiota
Comprendere il ruolo della dieta e del microbioma potrebbe migliorare le raccomandazioni e i risultati per i pazienti con disturbo da stress post-traumatico. Un nuovo studio condotto da ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e di Harvard T.H. Chan School of Public Health ha studiato sistematicamente la relazione tra disturbo da stress post-traumatico, dieta e microbioma intestinale. Il loro studio ha scoperto che i partecipanti che hanno aderito a una dieta mediterranea hanno sperimentato una diminuzione dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico. Il team ha raccolto dati da 191 partecipanti a sottostudi del Nurses’ Health Study-II. I partecipanti sono stati assegnati a tre gruppi: probabile disturbo da stress post-traumatico, esposto a trauma ma senza disturbo da PTSD e nessuna esposizione a trauma. Tutti i partecipanti hanno presentato due serie di quattro campioni di feci, una all’inizio dello studio e un’altra sei mesi dopo.
I campioni sono stati raccolti per fornire informazioni sul DNA microbico e per confermare che il microbioma intestinale del partecipante fosse stabile per sei mesi. Il team ha valutato le associazioni tra la struttura complessiva del microbioma e i fattori dell’ospite, inclusi sintomi di PTSD, età, indice di massa corporea (BMI) e informazioni sulla dieta. Da questa valutazione, i ricercatori hanno scoperto diversi fattori dell’ospite associati alla struttura del microbioma. Successivamente, i ricercatori hanno valutato la relazione tra le informazioni dietetiche disponibili e i sintomi del disturbo da stress post-traumatico. Il team ha scoperto che i partecipanti che seguivano una dieta mediterranea sperimentavano meno sintomi di disturbo da stress post-traumatico. In particolare, hanno scoperto che il consumo di carni rosse e lavorate era associato positivamente ai sintomi di PTSD, mentre il consumo di alimenti a base vegetale era associato negativamente a tali sintomi.
Infine, il team ha utilizzato il metodo di triangolazione generalizzata microbio-fenotipo per esaminare il collegamento tra i sintomi del disturbo da stress post-traumatico e le firme del microbioma intestinale, con l’obiettivo di identificare presunte specie protettive del disturbo da stress post-traumatico. Hanno identificato l’Eubacterium eligens come la principale specie protettiva putativa del disturbo da stress post-traumatico. Per testare la coerenza di questa firma nel tempo, il team ha scoperto che l’associazione inversa tra l’abbondanza di E. eligens e i sintomi di disturbo da stress post-traumatico era altamente coerente in tutti e quattro i punti temporali. Hanno inoltre dimostrato che E. eligens era associato positivamente con i componenti arricchiti della dieta mediterranea (come verdure, frutta e pesce) e che E. eligens era associato negativamente con la carne rossa/lavorata, che le persone che seguono una dieta mediterranea limitano o evitano.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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