La neuroinfiammazione che non c’è nel COVID lungo
In un recente studio pubblicato su JAMA Network Open, i ricercatori hanno esaminato i marcatori di neuro-infiammazione nel liquido cerebrospinale (CSF) in individui con malattia post-coronavirus (COVID lungo) e sintomi neuropsichiatrici. Il COVID lungo rappresenta un gruppo eterogeneo di sintomi che durano mesi post-COVID-19 acuto. Alcuni individui con COVID lungo hanno sintomi neuropsichiatrici (neuro-PCC) e i meccanismi sottostanti sono scarsamente compresi. Il liquido cerebrospinale fornisce un mezzo per valutare la neuropatologia, dato che circola nel cervello e funge da finestra sul cervello. Nel presente studio, i ricercatori hanno valutato i marcatori del liquido cerebrospinale della neuro-infiammazione in persone con COVID da lungo tempo e in individui naïve al COVID-19.
I soggetti con COVID lungo sono stati reclutati per il COVID Mind Study se riferivano sintomi neuropsichiatrici ≥ tre mesi dopo il COVID-19. Gli individui asintomatici reclutati prima del 2020 (pre-COVID-19) sono serviti come controlli. Il gruppo di controllo includeva anche un partecipante naïve al COVID-19 reclutato nel 2022, con prove di laboratorio a sostegno dello stato sieronegativo. Sono stati esclusi gli individui con una storia di condizioni immunocompromettenti e malattie psichiatriche o neurologiche e quelli che assumevano farmaci immunosoppressori. Lo studio ha incluso 22 controlli e 37 individui con COVID lungo, la maggior parte di questi partecipanti con malattia acuta quando SARS-Co2 Alpha era la variante predominante.
Compromissione cognitiva, confusione mentale e affaticamento eccessivo sono stati i sintomi più comuni del COVID lungo. Il gruppo neuro-PCC non ha mostrato livelli elevati di proteine e conte di globuli bianchi. Inoltre, il rapporto CSF/albumina nel sangue, che cambia durante la rottura della barriera emato-encefalica, non era elevato nel gruppo neuro-PCC. Non c’era evidenza di produzione intratecale di immunoglobuline. Tuttavia, l’interleuchina-6 (IL-6) e la proteina-1 chemoattrattante dei monociti (MCP-1) erano ridotti, mentre i livelli del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a) erano elevati nel liquido cerebrospinale dei soggetti neuro-PCC rispetto ai controlli, sebbene non statisticamente significativi se presi in considerazione per confronti multipli.
Inoltre, altre chemochine e citochine nel plasma o nel liquido cerebrospinale non erano significativamente differenti. Inoltre, i livelli di neopterina non erano elevati nei soggetti con neuro-PCC. Nel complesso, lo studio non ha trovato prove di neuroinfiammazione e disfunzione della barriera ematoencefalica nei partecipanti con neuro-PCC rispetto ai partecipanti di controllo. I risultati suggeriscono che l’attivazione immunitaria persistente del sistema nervoso centrale non guida il COVID neurologico lungo. I limiti dello studio erano la piccola dimensione del campione, l’aumento dei tassi di consumo di alcol e fumo, la riduzione dei tassi di antidepressivi tra i controlli e le discrepanze nella razza e nel sesso dei soggetti con long COVID rispetto ai controlli.
La storia sembra essere diversa per la demenza senile
I ricercatori della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh, riferiscono su JAMA Network Open, che i sintomi neuropsichiatrici comuni riscontrati dai medici nei pazienti con malattia di Alzheimer provengono da un’infiammazione del cervello piuttosto, che dalle proteine amiloide e tau. La scoperta rafforza le prove crescenti del ruolo della neuro-infiammazione nella progressione dell’Alzheimer e suggerisce nuovi percorsi per lo sviluppo di terapie mirate ai sintomi neurologici della malattia. All’inizio di quest’anno, gli scienziati di Pittsburgh hanno scoperto che un’eccessiva infiammazione del cervello è fondamentale per l’inizio della malattia, e può prevedere se gli anziani cognitivamente intatti corrono un rischio maggiore di sviluppare i sintomi dell’Alzheimer.
La loro ricerca precedente aveva accennato all’importanza della neuro-infiammazione nella cascata patologica che coinvolge altri attori chiave nella patologia dell’Alzheimer, tra cui l’amiloide-beta e la tau. Le nuove scoperte forniscono la prima prova evidente che l’infiammazione cerebrale è anche una causa diretta dei sintomi neuropsichiatrici nella demenza Alzheimer. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno lavorato con 109 anziani, la maggior parte dei quali non presentava disturbi cognitivi ma, tuttavia, erano positivi all’amiloide e alla tau. Misurando i livelli di neuro-infiammazione, beta-amiloide e tau tramite neuroimaging e confrontando i risultati con le valutazioni cliniche della gravità dei sintomi neuropsichiatrici, il team ha scoperto che l’attivazione microgliale era fortemente associata a vari sintomi neuropsichiatrici, tra cui disturbi del sonno e agitazione.
Mentre i livelli di amiloide e tau da soli erano predittivi dei sintomi neuropsichiatrici, la neuro-infiammazione sembrava avere un effetto aggiuntivo. La neuro-infiammazione è stata fortemente associata ai caregiver o ai familiari che hanno riferito rapidi sbalzi d’umore della persona amata dalla calma alle lacrime o alla rabbia, uno dei sintomi più comuni della malattia. Gli individui i cui caregiver mostravano livelli più elevati di disagio nel prendersi cura di loro avevano livelli maggiori di infiammazione cerebrale. Nel loro insieme, lo studio si aggiunge alla crescente evidenza del ruolo dell’infiammazione cerebrale nelle prime fasi della progressione della malattia, quando tendono a emergere sintomi come l’eccesso di irritabilità.
Suggerisce inoltre che gli studi clinici mirati alla neuro-infiammazione come terapia preventiva per l’Alzheimer potrebbero monitorare i sintomi neuropsichiatrici come un modo per misurare l’efficacia del trattamento. In parallelo, la neuro-infiammazione sembra prominente nei caregivers, le figure familiari che spesso si occupano di questa tipologia di anziani, E’ evidente che lo stress psicologico ed emotivo associato alle loro funzioni/ruoli innesca un fenomeno neuro-infiammatorio. Al contrario, i farmaci mirati specificamente alla neuro-infiammazione potrebbero potenzialmente aiutare a ridurre la gravità dei sintomi neuropsichiatrici e ad alleviare parte del carico psicologico sperimentato dagli operatori sanitari, migliorando così il supporto del paziente.
Come agisce la microglìa cerebrale per causare il danno infiammatorio?
A rispondere a questa domanda ci ha pensato un team di del Brigham and Women’s Hospital, membro fondatore del sistema sanitario Mass General Brigham, che ha esplorato come la genetica della microglia contribuisce alla neuro-infiammazione anche nella demenza tipo Alzheimer. Il team ha rivelato che una riduzione del gene chiamato INPP5D, presente nella microglia, provoca neuro-infiammazione e aumenta il rischio di Alzheimer. I loro risultati hanno importanti implicazioni per la progettazione di terapie centrate sulla microglia per il morbo di Alzheimer e i disturbi correlati. La neuro-infiammazione è importante da monitorare nelle persone con malattie neurodegenerative, ma può essere difficile da rilevare, soprattutto nelle prime fasi dell’AD.
Prima i neurologi riescono a identificarlo, prima possono trattarlo. La microglia è chiaramente coinvolta nel processo di neuro-infiammazione, ma ci sono molte domande senza risposta riguardo ai percorsi molecolari coinvolti. Il team ha utilizzato una varietà di approcci sperimentali per sondare la relazione tra i livelli di INPP5D e un tipo specifico di infiammazione cerebrale, l’attivazione dell’inflammasoma. Questo è un complesso molecolare chiamato NLRP3 vicino alle membrane cellulari, che ha dei sensori esterni che rilevano fattori infiammatori non batterici (microframmenti, particelle, cristalli, detriti cellulari, ecc.), causando la cosiddetta “infiammazione sterile”, ma che è comunque in grado di causare danni cellulari. Come parte del loro studio, il team ha confrontato il tessuto cerebrale umano di pazienti con demenza e un gruppo di controllo.
Hanno così trovato livelli più bassi di INPP5D nei tessuti dei pazienti con Alzheimer e quando questo enzima (una fosfatasi) era ridotto, attivava l’infiammazione. Parallelamente, hanno utilizzato cellule cerebrali umane viventi derivate da cellule staminali per studiare le complesse interazioni molecolari all’interno della microglia che mediano i processi infiammatori con una riduzione di INPP5D. Questi studi hanno identificato proteine specifiche che potrebbero essere inibite per bloccare l’attivazione dell’inflammasoma nella microglia. E’ importante far presente che molecole sviluppate per bloccare NLRP3 a livello di laboratorio ci sono già, tipo il MCC950, il BAY-117025 e persino alcuni comuni antinfiammatori (FANS) sono risultati attivi, come il diclofenac e gli acidi flufenamico e meclofenamico.
Sebbene il lavoro del team rappresenti l’analisi più completa dell’INPP5D nel cervello affetto da AD, resta da determinare se l’INPP5D debba essere preso di mira con terapie. Il team osserva che i loro risultati suggeriscono che l’attività dell’INPP5D nel cervello con demenza di Alzheimer è complessa e sono necessarie altre indagini per capire se l’INPP5D può essere sfruttato come bersaglio clinico.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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