Background
Il microbiota intestinale si riferisce al vasto numero di comunità microbiche nel nel nostro intestino. La disbiosi intestinale si riferisce a uno squilibrio nella composizione del microbiota intestinale, che è noto per essere associato a varie malattie croniche, tra cui malattie cardiovascolari, diabete, malattia renale cronica, malattia infiammatoria intestinale e cancro del colon-retto. I metaboliti secondari prodotti da queste comunità microbiche svolgono un ruolo vitale nella salute umana e nella malattia. Molto recentemente, gli esperti hanno fornito una panoramica dettagliata delle cause ecologiche della disbiosi intestinale, andando a fondo sul nesso causale tra disbiosi intestinale e malattie umane.
Associazione tra fisiologia dell’ospite e disbiosi del microbiota intestinale
Lo screening genomico ad alto rendimento è il metodo più utilizzato per studiare la composizione e la diversità della flora microbica intestinale. Tuttavia, questo metodo non è sufficientemente adatto per comprendere appieno i fattori causali associati alla disbiosi intestinale poiché si rivolge solo ai microbi intestinali e ai loro geni, ma non analizza l’impatto dell’ambiente ospite. In condizioni fisiologiche normali, il microbiota intestinale è dominato da comunità batteriche benefiche (Clostridia e Bacteroidia). Tuttavia, le infezioni indotte da patogeni enterici, tra cui Salmonella Typhimurium, Citrobacter rodentium e Toxoplasma gondii, possono causare infiammazioni intestinali, che successivamente possono aumentare l’abbondanza di comunità batteriche patogene (Gammaproteobatteri e Bacilli).
Studi innovativi che studiano il meccanismo di crescita di S. typhimurium indotto dalla colite hanno scoperto che i fagociti reclutati nel lume intestinale durante l’infiammazione intestinale forniscono accettori di elettroni respiratori per l’agente patogeno ossidando i composti di zolfo endogeni in tetra-tionato. Un’analisi collettiva della genetica batterica e dell’ospite ha permesso di comprendere come il tetra-tionato derivato dall’ospite durante la colite possa facilitare la crescita dei patogeni all’interno del microbiota intestinale. Il nitrato è stato anche identificato come un accettore di elettroni derivato dall’ospite durante la colite indotta da agenti patogeni. È stato scoperto che un aumento della concentrazione di nitrati nell’intestino durante il reclutamento dei fagociti facilita la respirazione anaerobica dei batteri commensali, tra cui S. typhimurium ed E. coli.
La colite indotta da agenti patogeni aumenta la diffusione dell’ossigeno derivato dall’ospite nell’intestino, portando ad una perdita di anaerobiosi. Gli antimicrobici rilasciati dai fagociti luminali riducono la densità microbica e alterano la composizione del microbiota riducendo l’abbondanza di batteri che producono butirrato di acidi grassi a catena corta. Una riduzione della concentrazione di butirrato determina una riduzione del consumo di ossigeno mitocondriale da parte delle cellule epiteliali intestinali e uno spostamento della produzione di energia verso la glicolisi aerobica e, successivamente, l’induzione dell’ossigenazione epiteliale. Ciò aumenta il flusso di ossigeno dalla superficie epiteliale, facilitando la crescita dei patogeni nell’intestino attraverso la respirazione aerobica. La disbiosi intestinale indotta dalla colite ulcerosa è caratterizzata da una maggiore abbondanza di gammaproteobatteri e da una ridotta abbondanza di clostridi.
I dati clinici disponibili e di sperimentazione sugli animali indicano che la maggiore abbondanza di batteri anaerobici patogeni nella colite ulcerosa è causata dall’ossigeno e dal nitrato derivati dall’ospite. In altre parole, queste osservazioni indicano che la maggiore disponibilità di accettori di elettroni respiratori derivati dall’ospite è una causa ecologica di disbiosi intestinale nella colite ulcerosa. Per quanto riguarda l’associazione tra terapia antibiotica e disbiosi intestinale, le prove indicano che la deplezione indotta dagli antibiotici nel microbiota intestinale gli acidi grassi a catena corta (SCFA) derivati provocano una riprogrammazione metabolica nelle cellule epiteliali dell’intestino, che successivamente aumenta la disponibilità di ossigeno e azoto derivati dall’ospite nell’intestino. Questa maggiore disponibilità di accettori di elettroni respiratori è associata ad una maggiore abbondanza di E. coli patogeni durante la terapia antibiotica.
Associazione disbiosi del microbiota – malattia
La fisiopatologia di molte malattie croniche è associata a cambiamenti nella composizione e nell’attività del microbiota intestinale durante la disbiosi. Nella malattia infiammatoria intestinal(IBD), la disbiosi del microbiota è caratterizzata da una maggiore abbondanza di Enterobatteriacee proinfiammatorie. Nei modelli murini di colite, è stato scoperto che la somministrazione di tungstato di sodio (Na3WO4) riduce selettivamente l’espressione delle Enterobacteriaceae e sopprime l’infiammazione intestinale. Queste osservazioni indicano che un’elevata abbondanza di Enterobacteriaceae come segno di disbiosi è causativamente associata ad un aumento dell’infiammazione intestinale durante la malattia infiammatoria intestinale. Allo stesso modo, gli studi hanno scoperto che la disbiosi innesca la tumorigenesi del microbiota intestinale aumentando specificamente l’abbondanza di E. coli produttore di colibactina. La colibactina è una genotossina e l’E. coli produttore di colibactina svolge un ruolo diretto nell’innescare mutazioni oncogene nei pazienti con cancro del colon-retto.
La disbiosi intestinale nelle malattie autoimmuni
Artrite reumatoide
Diversi studi recenti hanno descritto i cambiamenti del microbiota nei pazienti con artrite reumatoide. I primi pazienti con artrite reumatoide mostrano una disbiosi polmonare caratterizzata da una ridotta presenza di diversi generi batterici come Actynomyces, Burkholderia e taxa parodontopatici, tra cui Prevotella e Porphyromonas e un eccesso di Pseudonocardia. La disbiosi della prima RA è caratterizzata da un aumento di diverse specie tra cui Lactobacillus, Prevotella, Clostridium, Gordonibacter, Eggerthella, Collinsella, Actinobacteria ed alcune Lachnospiraceae, con una parallela diminuzione di Proteobacteria, Firmicutes e Faecalibacterium.
Anche se si pensa che la disbiosi intestinale influenzi la patogenesi della AR, causando principalmente uno squilibrio nella polarizzazione delle cellule T e l’innata attivazione delle cellule immunitarie, alcuni link di ipotesi influenzano direttamente il microbiota intestinale con la risposta umorale anormale. Le specie Prevotella hanno acquisito attenzione per le loro implicazioni nella disbiosi in diversi siti di mucosa. Oltre a guidare una risposta al Th17 e la produzione di citochine come IL-6 e IL-23 (vedere la polarizzazione delle cellule T e dei fenotipi delle cellule T), la Prevotella potrebbe essere implicata nella risposta immunitaria che porta alla comparsa degli anticorpi anti-citrullina (ACPAs), attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare.
La presenza del genere Prevotella sembra correlarsi con i livelli sierici di IgA-RF e con il numero di specificità di ACPA, in base al ruolo di questo microrganismo come innesco dell’artrite sia nei modelli murini che nell’uomo. Inoltre, Scher e coll. hanno mostrato una simile disbiosi nei pazienti con AR e un gruppo di controllo di pazienti con sarcoidosi, suggerendo che il processo infiammatorio di per sé può influenzare la composizione del microbiota del polmone. Allo stesso modo, Demoruelle et al. (2017) hanno riportato una minore prevalenza del genere Prevotella e una maggiore presenza di Haemophilus e Streptococcus in soggetti a rischio di RA rispetto ai controlli sani.
Sclerosi multipla
Il ruolo dello sbilanciamento della flora batterica intestinale (microbiota) nella comparsa e/o progressione della sclerosi multipla è un concetto abbastanza recente. I primi dati su questo concetto emersero nel 2011, quando fu riscontrato che topi col modello sperimentale classico di SM (encefalomielite allergica sperimentale; EAE) avevano alterazioni significative della composizione microbica intestinale (Lee YK et al., 2011; Berer K et al., 2011). Fino ad allora non si riusciva a capire quale fosse il nesso fra i due fenomeni. Ma ora appare chiaro che fattori esterni, siano essi dietetici, emotivi, infettivi e quant’altro causano una disbiosi intestinale che altera le risposte immunitarie locali di tolleranza.
La malattia, poi, si farebbe strada molto probabilmente su quei soggetti che siano stati esposti a qualche altro fattore ambientale predisponente (virale, trauma, ecc.), magari con una combinazione di aplotipi HLA ideali all’evoluzione immunologica della malattia. Ci sono moltissimi aspetti da chiarire sulla relazione SM-microbiota, ma le prove si fanno sempre più convincenti, pubblicazione dopo pubblicazione. Negli ultimi 15 anni sono emerse prove di una relazione tra il microbiota intestinale e la SM, non solo nei modelli animali ma anche nei pazienti. Tuttavia, l’influenza del microbiota intestinale sulle forme progressive di SM è una questione poco esplorata.
Infatti, vi sono prove che la disbiosi del microbiota intestinale è implicata nella SM, così come in altre malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, il diabete di tipo 1 o la malattia infiammatoria intestinale. Tuttavia, resta ancora da stabilire un legame funzionale tra microbiota e la SM ed esplorare i meccanismi molecolari che ne stanno alla base. In termini di modelli sperimentali di SM, la gravità della encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) è stata ridotta mediante somministrazione orale di antibiotici. In particolare, la vancomicina ha ridotto l’abbondanza di phyla Firmicutes e Bacteroidetes e ha aumentato l’abbondanza di Proteobacteria.
Tiroidite di Graves
Un collegamento tra intestino e tiroide, chiamato “sindrome tiroidea”, era già stato postulato negli anni ’50. Successivamente, è stata segnalata l’identificazione di anticorpi anti-tiroidei in pazienti con anemia perniciosa, sinonimo di gastrite atrofica metaplastica autoimmune (AMAG). La coincidenza di entrambe le malattie può essere spiegata dalla comune origine embrionale delle cellule follicolari tiroidee e della mucosa gastrica, poiché la ghiandola tiroidea si sviluppa dalle cellule intestinali primitive. Entrambe le cellule condividono anche la capacità di assorbire iodio ed esprimono perossidasi simili (perossidasi gastrica e tireoperossidasi).
D’altra parte, una composizione specifica del microbiota potrebbe predisporre individui ad entrambe le malattie. La composizione specifica potrebbe essere la riduzione di Lactobacillaceae e Bifidobatteriaceae o mancanza di un solo genere di famiglia. Nei paesi occidentali le autoimmunità tiroidee sono prevalenti (5-15%). È stato riferito che l’AMAG influenza il 2-11% degli individui e la coesistenza di autoimmunità tiroidee aumenta la prevalenza di artrite reumatoide e di AMAG più che altre autoimmunità. È stato proposto un contributo del microbiota all’autoimmunità tiroidea perché il trasferimento di microbiota da ratti convenzionali liberi da specifici patogeni (SPF), ha aumentato la loro suscettibilità alla malattia di Hashimoto.
Una composizione di microbiota alterata nell’intestino promuove lo sviluppo di AID attraverso diversi meccanismi ipotizzati tra cui la generazione di autoantigeni mediante modifica di proteine, attivazione del recettore TLR4 da lipopolisaccaridi (LPS), induzione di uno spostamento dei linfociti Th1 a Th2, riducendo l’integrità delle giunzioni intercellulari (intestino permeabile) e inducendo alterazioni metaboliche dipendenti da una espressione genica. A causa del mimetismo molecolare, Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp. possono indurre anticorpi che reagiscono in modo crociato con tireoperossidasi e la tireoglobulina.
La composizione del microbiota sembra svolgere un ruolo importante nella suscettibilità. Diversi generi di Paludibacter, Allobaculum, Limibacter, Anaerophaga e Ureaplasma sono stati arricchiti in topi sensibili, rispetto a ceppi meno suscettibili. Inoltre, i pazienti con malattia di Graves o tiroidite di Hashimoto producono anticorpi anti-gliadina, anti-transglutaminasi e anti-lievito (S. cerevisiae), al pari o quasi di un soggetto che sia affetto da celiachia. Rispetto ai controlli sani, nei pazienti ipertiroidei sono stati segnalati una diminuzione dei bifidobatteri e delle Lattobacillaceae e un aumento di Enterococcus spp. L’intestino dei pazienti con TiG contiene livelli più elevati di anticorpi contro Yersinia enterocolitica ed H. pylori.
Metabolismo batterico e disbiosi
La trimetilammina (TMA) è un metabolita dannoso prodotto dal microbiota intestinale durante il catabolismo dei nutrienti derivati dalla carne rossa, colina e carnitina. Il TMA viene assorbito e metabolizzato dall’ospite per produrre trimetilammina-N-ossido (TMAO). Il TMAO è una tossina uremica e i pazienti con malattie cardiovascolari, malattie renali croniche e diabete di tipo 2 mostrano elevati livelli plasmatici di TMAO. Questa sostanza interferisce con la produzione di ossido nitrico nei vasi sanguigni, predisponendo all’ipertensione e alla coronaropatia. È stato scoperto che l’inibizione mirata della produzione di TMA indotta dal microbiota attenua l’aterosclerosi e la malattia renale cronica nei topi.
Il triptofano, un amminoacido essenziale, è un precursore biosintetico di molti metaboliti microbici e dell’ospite noti per mediare le malattie. In particolare, la via della serotonina del metabolismo del triptofano è un fattore chiave che ha dimostrato di modulare la depressione. Uno squilibrio nel metabolismo del triptofano causato da microrganismi intestinali è stato osservato in pazienti e animali depressi. Ci sono prove che un suo alterato metabolismo intestinale possa partecipare anche alla sintomatologia o alla comparsa della fibromialgia. L’integrazione dietetica di triptofano ha alleviato i comportamenti emotivi e regolato le risposte infiammatorie nei topi cronicamente stressati, indicando un’associazione tra derivati dell’indolo e comportamenti depressivi.
Queste osservazioni evidenziano il legame causale tra i metaboliti derivati dal microbiota intestinale e la morbilità e mortalità umana. Molti cataboliti batterici del triptofano, acido indoloacetico (INAC), indol-3-lattico (ILA) e indolo-3-acrilico (IAC) sono ligandi per il recettore degli idrocarburi aromatici (AhR), che è un fattore di trascrizione mediatore vitale della neurogenesi, della funzione degli astrociti nel cervello e dell’omeostasi immunitaria. Uno studio recente ha dimostrato che l’indolo batterico potrebbe regolare la neurogenesi dell’ippocampo adulto attivando specificamente AhR. Uno squilibrio nella neurogenesi è un notissimo fenomeno associato a stress cronico e depressione. Pertanto, una tale via di segnalazione potrebbe quindi essere alla base dell’attenuazione della depressione.
I metaboliti del triptofano svolgono un ruolo importante nella differenziazione e nella funzione delle cellule regolatrici T (Tregs), delle cellule regolatrici B (Bregs), delle cellule linfocitarie innate 3 (ILC3) produttrici di IL-22 e dei macrofagi antinfiammatori. Il recettore dei metaboliti aromatici AhR è presente nelle cellule T-helper Th17, le Tregs, le cellule B e le cellule presentanti l’antigene (APC). Una volta attivato dal ligando, dal citosol viene traslocato nel nucleo per dimerizzare con il traslocatore ARNT e interagire sul promotore dei geni bersaglio. Per AhR, i metaboliti del triptofano più efficaci sono indolo, scatòlo, IAC, triptamina, indolo-3-propionato e indolo-3-acetammide (IAM). Quindi i metaboliti del triptofano, dunque agiscono da veri e propri regolatori chimici locali del dialogo microbiota-sistema immunitario.
Anche se per ragioni di contenuto e per evitare prolissità, la redazione scientifica si fera, diventa chiaro che goni alterazione persistente di queste vie di dialogo metabolico fra batteri e uomo, possono diventare fonte di malattie organiche, immunitarie, nervose e degenerative, tumori inclusi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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