L’alcol è la sostanza che crea dipendenza più diffusa al mondo. Il disturbo da consumo di alcol, un problema altamente diffuso, cronico e recidivante, colpisce più di 14 milioni di persone solo negli Stati Uniti. Oltre ad essere gravemente sottotrattato, ha solo tre farmaci modestamente efficaci disponibili. È stato dimostrato che l’esposizione cronica all’alcol produce profondi neuro-adattamenti in specifiche regioni del cervello, compreso il reclutamento di neurotrasmettitori chiave dello stress, causando infine cambiamenti nel corpo che sostengono il consumo eccessivo di alcol. L’area del cervello conosciuta come “nucleo del letto della stria terminale” (BNST) è coinvolta in modo critico nella risposta comportamentale allo stress e nell’uso cronico e patologico di alcol. I ricercatori della Boston University School of Medicine stanno studiando un peptide chiamato PACAP, che sembra essere coinvolto nel consumo eccessivo di alcol. Inoltre, hanno scoperto che questo peptide agisce nella zona BNST.
Il polipeptide attivante l’adenilato ciclasi dell’ipofisi (PACAP) è un neuropeptide con una serie di effetti biologici. Negli studi clinici, i polimorfismi del gene che codifica PACAP, ADCYAP1, sono stati associati a fenomeni come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), il disturbo depressivo maggiore e l’uso di alcol. Negli studi sui topi, è stato dimostrato che i livelli di PACAP aumentano durante stress prolungato o ripetuto e le iniezioni di PACAP aumentano gli indicatori comportamentali di ansia. È interessante notare che, sempre in linea con la ricerca clinica, i livelli di PACAP aumentano in seguito al consumo di etanolo e che i topi con carenza di PACAP mostrano un aumento del consumo di etanolo. Un’area chiave associata al consumo di alcol è il nucleo accumbens (NuAc). Sebbene entrambe le sue regioni principali, il guscio e il nucleo, siano state implicate nel controllo del consumo di etanolo, sembrano avere ulteriori distinzioni subregionali, che svolgono ruoli diversi nel comportamento.
Si ritiene che il guscio svolga un ruolo maggiore negli aspetti consumativi ed edonistici del bere, mentre il nucleo potrebbe essere più importante nell’apprendimento delle componenti motorie per ottenere l’etanolo, alterando il valore edonico di questa sostanza. In particolare, all’interno del guscio mediale, sono stati identificati “punti caldi” e “punti freddi” edonistici rispettivamente nella metà rostrale e caudale. È interessante notare che, mentre il PACAP stesso sembra non essere trascritto all’interno del nucleo accumbens, l’isoforma PACAP-27 mostra un’alta densità di legame qui, sia nel guscio che nel nucleo. Il PACAP-27 nel guscio NuAc inibisce il consumo di etanolo sia nei ratti maschi che nelle femmine e, bloccando la segnalazione endogena del PACAP-27 nel guscio NAc, promuove il consumo di etanolo negli animali. In precedenza, lo stesso team di scienziati aveva dimostrato che l’isoforma PACAP-38 (ma non PACAP-27) nel guscio dell’accumbens influenza il comportamento legato allo stress.
Utilizzando lo stesso modello sperimentale consolidato per il consumo intenso e intermittente di alcol, lo stesso team di scienziati ha osservato che durante l’astinenza questo modello mostrava selettivamente livelli aumentati del neuropeptide dello stress PACAP nel BNST, rispetto al modello di controllo. È interessante notare che un aumento simile è stato osservato anche nei livelli di un altro neuropeptide dello stress strettamente correlato al PACAP, il peptide correlato al gene della calcitonina o CGRP. Entrambi i peptidi sono stati implicati nello stress e nella sensibilità al dolore, ma il loro ruolo nella dipendenza da alcol è meno stabilito. Sono coinvolti anche nella patogenesi dell’emicrania. Uno degli ultimi farmaci introdotti per questa condizione, infatti, è l’anticorpo monoclonale contro il CGRP chiamato erenumab (Aimovig). Gli scienziati hanno quindi utilizzato un virus in un modello transgenico per bloccare i percorsi neurali contenenti PACAP che arrivano specificamente al BNST.
Ciò ha ridotto drasticamente il consumo eccessivo di etanolo, il che porta i ricercatori a ritenere che i loro dati forniscano la prova che questo biopeptide media le proprietà di dipendenza dell’alcol.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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